一种PGF_2a类似物的制备方法及其相关中间体

摘要

本发明公开了一种PGF_2a类似物的制备方法及其相关中间体。公开了如式B、式C和式D所示的化合物，及其制备方法和用途。本发明还公开了式G化合物的制备方法。

主权项

1.一种式G化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：R₁表示对苯基苯甲酰基，R₂表示叔丁基二甲硅基，R₃表示甲基；（1）制备式B化合物:于500ml茄形瓶中，N₂保护，投入A44g，THF211.2ml，t-BuMe₂SiCl21.01g，和咪唑18.68g，混合物回流1h，TLC显示反应基本结束，然后减压浓缩，残留物溶于334ml二氯甲烷和176ml10％柠檬酸水溶液，分液，水层用100ml二氯甲烷反萃，合并所有的有机层，5％氯化钠溶液洗涤，100ml×2，成中性，无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得到粗品B61.0g，然后柱层析分离得到目标产物49.47g；（2）制备式C化合物于2L四颈瓶中，N₂保护，机械搅拌，于-40--35℃将i-Bu₂AlH的甲苯溶液211.2ml滴加到含B49.47g的455ml甲苯溶液中，滴加时间为1h，滴毕后，搅拌30min，TLC显示反应完毕，于-20--25℃滴入甲醇256ml，滴加时间为0.5h，滴毕，升至18-20℃搅拌1h，过滤，甲醇150ml洗涤三次，合并滤液，减压浓缩至干，得粗品C51.0g，然后柱层析分离得到目标产物C34.7g；（3）制备式D化合物于2L四颈瓶中，N₂保护，投入4-羧丁基三苯基溴化磷183.0g和四氢呋喃350ml，搅拌均匀，冷至-5℃，于-5-0℃滴加t-BuOK90.3g的590ml四氢呋喃溶液，滴毕后升温至8-12℃搅拌45min，冷至-30--25℃，滴加化合物C34.7g的347.2ml四氢呋喃溶液，1.5h滴毕，滴毕后维持该温度过夜，次日，加入饱和氯化铵溶液300ml，乙酸乙酯1000ml和H₂O400ml搅拌15min，分液，保留有机层，水层继续用400ml乙酸乙酯萃取两次，合并所有有机层，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得到粗品D66g；（4）制备式E化合物于500ml四颈瓶中，投入上述粗品D65.6g和甲醇138.4ml，搅拌均匀，然后于室温滴加2N，82.3ml盐酸，滴毕后继续搅拌2h，然后滴加154.6ml10％氢氧化钠，滴毕后继续搅拌2h，反应完毕，加入水400ml和乙酸乙酯500ml，分液，弃除有机层，水层用磷酸二氢钠调节pH＝6-7，500ml EA萃取两次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗涤成中性，无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得到中间体E28.7g；（5）制备式F化合物于1L四颈瓶中，N₂保护，投入中间体E28.7g、DMF439ml、Cs₂CO₃36.6g和MeI7.08ml，于13-15℃下，避光搅拌反应3h，反应完毕，加入925ml3％的柠檬酸水溶液，和乙酸乙酯2000ml，搅拌分液，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得到粗品F28.7g，然后柱层析分离得到粗品中间体F20g；（6）制备式G化合物于2L四颈瓶中，N₂保护，投入中间体F20.0g和65-70％乙胺水溶液797.2，于20-25℃下，搅拌过夜，反应完毕，加入2M，1000ml硫酸氢钠水溶液和乙酸乙酯1000ml，搅拌分液，保留有机层，水层继续用500ml乙酸乙酯萃取，弃除水层，合并有机层，该有机层用10％磷酸二氢钠洗涤成酸性，饱和氯化钠溶液洗涤成中性，无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得到粗品G20g，然后柱层析分离得到目标产物G18g。