用作多形核和单核细胞趋化性抑制剂的R-2-芳基-丙酸的ω-氨烷基酰胺

摘要

本发明叙述了以通式(I)表示(R)-2-芳基丙酰胺化合物。本发明还叙述了其制备方法及其药物制剂。本发明的2-芳基丙酰胺用于防治由于多形核白细胞(白细胞PMN)和单核细胞在发炎部位急剧募集而造成的组织损伤。具体地说，本发明涉及以通式(I)表示的2-芳基丙酸的ω-氨烷基酰胺的R对映体，其用于抑制由补体片段C5a以及生物活性与7-TD受体活化相关的其它趋化蛋白诱导的嗜中性粒细胞和单核细胞趋化性。以通式(I)表示的选定化合物是嗜中性粒细胞和单核细胞C5a诱导的趋化性以及多形核白细胞IL-8诱导的趋化性的双重抑制剂。本发明的化合物用于治疗银屑病、溃疡性结肠炎、肾小球性肾炎、急性呼吸功能不全、自发性纤维化和类风湿性关节炎以及防治由局部缺血和再灌注引起的损伤。

主权项

1.至少一种以通式(Ⅰ)表示的(R)-2-芳基-丙酰胺化合物或其药学上可接受的盐类在制备对多形核白细胞和单核细胞的C5a诱导的趋化性有抑制活性的药物中的应用， 式中， Ar选自4-异丁基苯基、2-(2，6-二氯-苯基-氨基)-苯基、3-C₆H₅-CH(OH)苯基， 或是3位由异丙基、戊-3-基、1-苯基乙烯-1-基、α-甲基苯甲基取代的苯基； R表示H； X表示： 由CO₂R₃任意取代的直链C₁-C₆亚烷基、C₄-C₆亚烯基、C₄-C₆亚炔基，其中所述的R₃是H； (CH₂)_m-B-(CH₂)_n，其中B是CONH基团，m是1到3的整数，n是2到3的整数； 或者，X与ω-氨基的氮原子一起形成含有氮的脂环族环，所述脂环族环选自1-甲基-哌啶-4-基或1，5-托烷-3-基； R₁和R₂独立地选自H、直链C₁-C₆烷基、羟基-C₂-C₃-烷基； 或者，R₁如上所定义，R₂表示以通式(Ⅲ)表示的基团： 式中， R_a是H，R_b是H；或者R_a和R_b与其连接的氮原子一起形成5-7元杂环； 或者R₁和R₂与其连接的氮原子一起形成含氮的以通式(Ⅱ)表示的3－7元杂环， 式中， Y表示单键、CH₂、O、S、或N-Rc基团，其中R_c是CH₃，p代表0－3的整数。