一种抗肿瘤药物伊马替尼的制备方法

摘要

本发明涉及一种抗肿瘤药物伊马替尼的制备方法。4-甲基-3-溴苯胺(V)经与4-氯甲基苯甲酰氯(IV)和N-甲基哌嗪进行酰胺化-缩合二步“一锅煮”反应直接制得关键中间体N-(4-甲基-3-溴苯基)-4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺(III)，III再与4-(3-吡啶基)-2-胺基嘧啶(II)发生亲核取代反应得到伊马替尼(I)。本发明的优点是：工艺路线设计合理，不使用昂贵试剂，反应收率较高，原料成本较低，操作简便，无苛刻的反应条件，易于规模化生产。

主权项

1.一种抗肿瘤药物伊马替尼的制备方法，其特征在于，具体步骤为：(1)4-甲基-3-溴苯胺V与4-氯甲基苯甲酰氯IV在碱的存在下进行酰胺化反应，紧接着直接以“一锅煮”反应过程与N-甲基哌嗪进行缩合反应制得关键中间体III：依次将4-氯甲基苯甲酰氯IV、碱加入到无水有机溶剂中，常温下往反应混合液中缓慢滴加4-甲基-3-溴苯胺V与有机溶剂的混合液，滴毕反应至4-甲基-3-溴苯胺斑点消失，然后常温下缓慢滴加N-甲基哌嗪，滴毕搅拌反应至中间态斑点消失；往混合液中加入足量水，搅拌促使产物沉淀出来，过滤，水洗，干燥，得到白色粉末状固体III；(2)化合物III与4-(3-吡啶基)-2-胺基嘧啶II在催化剂和缚酸剂作用下发生亲核取代反应，得到目标产物I：在氮气环境下，将化合物III、4-(3-吡啶基)-2-胺基嘧啶II溶于无水有机溶剂中，再依次加入敷酸剂、催化剂和配体，升温至回流搅拌反应，直至化合物III斑点消失；加入浓氨水、饱和氯化钠溶液、与水不相溶的有机溶剂，分出有机相，水相用此与水不相溶的有机溶剂萃取，合并有机相，水洗，干燥，旋蒸后的残余物用有机溶剂重结晶，最终得到白色针状晶体I；在步骤(2)中，所述的无水有机溶剂为无水N，N-二甲基甲酰胺、无水二甲基亚砜、无水叔丁醇、无水丙酮、无水二氧六环、无水乙腈中的一种；所述的敷酸剂为无机碱或有机碱；所述的催化剂为一价铜盐、二价铜盐或铜粉；所述的配体为N，N-二甲基乙二胺、N，N-二异丙基乙二胺、N-甲基乙二胺、环己二胺配体中的一种。