环状利尿钠肽构建体

摘要

本发明涉及具有氨基端和羧基端的环状构建体，其与利尿钠肽受体结合，并且包括多个氨基酸残基、至少一个式I的氨基酸替代物(其中R、R′、Q、Y、W、Z、J、x及n如本说明书中所定义)、和任选至少一个辅基；包括所述环状构建体的药物组合物；以及治疗充血性心力衰竭或需要产生抗高血压、心血管、肾脏或内分泌作用的其它状况、综合征或疾病的方法。

主权项

1.式III的环状构建体：其中：Aaa¹是选自Nle、Ala、Leu、Ile、Val、Phe和Tyr的α-氨基酸的L-或D-异构体，或Aaa¹是被C₂-C₁₈直链烷基、C₃-C₁₇支链烷基、C₂-C₁₈直链链烯基或炔基、或C₃-C₁₈支链链烯基或炔基取代的酰基，或Aaa¹是结构如下的氨基酸替代物：其中虚线表示肽键；R和R'独立地是H、直链或支链的C₁-C₆脂族链；x是1；Y是C=O；W是NH，Z是H；Q是-H或-C(=O)-(CH₂)_m-N(v₃)(v₄)；n是0或1；m是0-17；v₃和v₄各自独立地是H并且用星号标记的碳原子具有任何立体化学构型；Aaa²和Aaa¹³是相同或不同的，并且分别是经过Aaa²和Aaa¹³的各自侧链而形成环桥的Cys的L-或D-异构体氨基酸残基，其中该环桥的连接基团是-S-S-；Aaa³是选自His、Ala、Lys和Orn的α-氨基酸的L-或D-异构体，或Aaa³是结构如下的氨基酸替代物：其中虚线表示肽键；R和R'独立地是H、或者His的氨基酸侧链部分；x是1；Y是CH₂；W是NH；Z是H；并且n是0；Aaa⁴是选自Phe、Leu和Ala的α-氨基酸的L-或D-异构体，或Aaa⁴是结构如下的氨基酸替代物：其中虚线表示肽键；R和R'独立地是H或是非取代的Phe的氨基酸侧链部分，x是1；Y是CH₂；W是NH；Z是H或CH₃；并且n是0或1；Aaa⁵是Gly、Ala的α-氨基酸L-或D-异构体，或Aib，或Aaa⁵是结构如下的氨基酸替代物：其中虚线表示肽键；R和R'独立地是H或-CH₃；x是1；Y是CH₂；W是NH；Z是H；并且n是0或1；Aaa⁶是Gly、Ala的α-氨基酸L-或D-异构体，或Aib，或Aaa⁶是结构如下的氨基酸替代物：其中虚线表示肽键；R和R'独立地是H或-CH₃；x是1；Y是CH₂；W是NH；Z是H；并且n是0或1；Aaa⁷是选自Arg、Ala、Lys和Orn的α-氨基酸的L-或D-异构体，或Aaa⁷是结构如下的氨基酸替代物：其中虚线表示肽键；R和R'独立地是H或者Arg的氨基酸侧链部分；x是1；Y是CH₂；W是NH；Z是H；并且n是0或1；Aaa⁸是选自Nle、Ile、Leu和Val的α-氨基酸的L-或D-异构体；Aaa⁹是选自Asp和Ala的α-氨基酸的L-或D-异构体，或Aaa⁹是结构如下的氨基酸替代物：其中虚线表示肽键；R和R'独立地是H或者Asp的氨基酸侧链部分；x是1；Y是CH₂；W是NH；Z是H；并且n是0；Aaa¹⁰是选自Arg、Ala、Lys和Orn的α-氨基酸的L-或D-异构体，或Aaa¹⁰是结构如下的氨基酸替代物：其中虚线表示肽键；R和R'独立地是H或者Arg的氨基酸侧链部分；x是1；Y是CH₂；W是NH；Z是H；并且n是0；Aaa¹¹是选自Ile、Leu和Val的α-氨基酸的D-或L-异构体；Aaa¹²是选自Lys和Orn的α-氨基酸的L-或D-异构体；Aaa¹⁴是选自Phe、Tyr、Ala和Lys的α-氨基酸的L-或D-异构体，或Aaa¹⁴是结构如下的氨基酸替代物：其中虚线表示肽键；R和R'独立地是H或者Tyr的氨基酸侧链部分；x是1；Y是CH₂；W是NH；Z是H；并且n是0；Aaa¹⁵是Arg的D-或L-异构体或Aaa¹⁵是结构如下的氨基酸替代物：其中虚线表示肽键；R和R'中的一个是(CH₂)_y-R''，并且若一个具有此式，则R和R'中另一个是H，其中R''是-NH₂或-NH-C(=NH)-NH₂；x是1；Y是C=O；W是NH；Z是H；J是-H、-(CH₂)_m-OH、-C(=O)-OH、-C(=O)-NH-(CH₂)_m-N(_Vl)(v₂)；v1和v2各自独立地是H；n是0；m是0-17；y是1-5；并且用星号标记的碳原子具有任何立体化学构型；前提是Aaa¹、Aaa³至Aaa⁷、Aaa⁹、Aaa¹⁰、Aaa¹⁴或Aaa1⁵中的一或两个是相应的对Aaa¹、Aaa³至Aaa⁷、Aaa⁹、Aaa¹⁰、Aaa¹⁴或Aaa¹⁵所定义的氨基酸替代物。