使用前药形式的激酶抑制剂化合物治疗眼科疾病的方法

摘要

本发明涉及rho激酶(ROCK)抑制剂的前药。这些前药通常为母体化合物的酯或酰胺衍生物。这些前药通常为ROCK的弱抑制剂，但是它们的母体化合物具有良好的活性。当滴入眼中时，这些前药酯基或酰胺基快速水解成醇、胺或酸，并且所述前药转变成活性基础化合物。ROCK抑制剂的前药提供若干优势，例如输送更高浓度的活性物质到靶位点，并减小眼睛的不适。本发明还涉及通过以有效量的通式I的ROCK前药化合物对需要的患者的眼给药，治疗眼科疾病，例如青光眼、过敏性结膜炎、黄斑水肿、黄斑变性和眼睑炎的方法。

主权项

1.一种通式I的化合物或其药学上可接受的盐、其互变异构体，通式I其中：Q为C＝O、SO₂或(CR₄R₅)_n3；n₁为1、2或3；n₂为1或2；n₃为0、1、2或3；其中，由表示的环可选择地被烷基、卤素、酮基、OR₆、NR₆R₇或SR₆取代，R₂选自下面的杂芳系统，所述杂芳系统可选择地被取代：R₃～R₇各自独立地为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烷基烯基、或取代或未取代的环烷基炔基；Ar为单环或双环芳基或杂芳基；X₁为-J₁C(O)R₁₀或-J₁(CR₈R₉)n₄J₂C(O)R₁₀，n₄＝1～6，并且J₁和J₂各自独立地为O、NR₁₂或不存在；X₂和X₃各自独立地为H、卤素、OR₁₂、NR₁₂R₁₃、SR₁₂、SOR₁₂、SO₂R₁₂、SO₂NR₁₂R₁₃、OCF3、饱和或不饱和的杂环、杂芳基、芳基、烷基、烯基或炔基；R₈、R₉各自独立地为H、卤素、烷基(n＝1～3)、烷氧基、烷硫基或OR₁₁；R₁₀为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的环烷基；或R₁₀为OR₁₂或NR₁₂R₁₃；R₁₁＝H或烷基(n＝1-3)；并且R₁₂和R₁₃各自独立地为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳烯基、取代或未取代的芳炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烷基烯基、取代或未取代的环烷基炔基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的杂芳烯基、取代或未取代的杂芳炔基、取代或未取代的(杂环)烷基、取代或未取代的(杂环)烯基、取代或未取代的(杂环)炔基、或取代或未取代的杂环；前提是当Q＝CH₂；n₁＝n₂＝1；R₂＝R₂-2；R₃＝H；Ar＝苯基；X₂和X₃＝H；X₁＝OCH₂CH₂OC(O)R₁₂时，则R₁₂不为苯基。