杂芳基化合物和其用途

摘要

本发明提供式I-A或I-B化合物，其中HY、G₁、G₂、R²、R¹²、W₁、W₂、n和A环是如说明书中所述。所述化合物是PI3K和/或mTor的抑制剂，并且因此适用于治疗增殖性、炎性或心血管病症。

主权项

1.一种式I-A或I-B化合物，或其药学上可接受的盐，其中：G₁为N或CR¹，其中R¹为H、-CN、卤素或选自以下的任选被取代的基团：C_1-6脂肪族基、3-10元脂环族基或-Z-R¹¹，其中：Z是选自任选被取代的C_1-3亚烷基链、-O-、-N(R^1a)-、-S-、-S(O)-、S(O)₂-、-C(O)-、-CO₂-、-C(O)NR^1a-、-N(R^1a)C(O)-、-N(R^1a)CO₂-、-S(O)₂NR^1a-、-N(R^1a)S(O)₂-、-OC(O)N(R^1a)-、-N(R^1a)C(O)NR^1a-、-N(R^1a)S(O)₂N(R^1a)-或-OC(O)-；R^1a为氢或任选被取代的C_1-4脂肪族基，且R¹¹为氢或选自以下的任选被取代的基团：C_1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；且G₂为S、O或NR³，其中R³为氢或任选被取代的C_1-6脂肪族基；A环为选自以下的任选被取代的基团：6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；R²每次出现时独立地为-R^12a、-T₂-R^12d或-V₂-T₂-R^12d，且：R^12a每次出现时独立地为卤素、-CN、-NO₂、-R^12c、-N(R^12b)₂、-OR^12b、-SR^12c、-S(O)₂R^12c、-C(O)R^12b、-C(O)OR^12b、-C(O)N(R^12b)₂、-S(O)₂N(R^12b)₂、-OC(O)N(R^12b)₂、-N(R^12e)C(O)R^12b、-N(R^12e)SO₂R^12c、-N(R^12e)C(O)OR^12b、-N(R^12e)C(O)N(R^12b)₂或-N(R^12e)SO₂N(R^12b)₂，或两个出现的R^12b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；R^12b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C₁-C₆脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；R^12c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团：C_1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；R^12d每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；R^12e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C_1-6脂肪族基；V₂每次出现时独立地为-N(R^12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R^12e)-、-S(O)₂N(R^12e)-、-OC(O)N(R^12e)-、-N(R^12e)C(O)-、-N(R^12e)SO₂-、-N(R^12e)C(O)O-、-N(R^12e)C(O)N(R^12e)-、-N(R^12e)SO₂N(R^12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R^12e)-O-；且T₂为任选被取代的C₁-C₆亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R¹³)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R¹³)-、-S(O)₂N(R¹³)-、-OC(O)N(R¹³)-、-N(R¹³)C(O)-、-N(R¹³)SO₂-、-N(R¹³)C(O)O-、-N(R¹³)C(O)N(R¹³)-、-N(R¹³)S(O)₂N(R¹³)-、-OC(O)-或-C(O)N(R¹³)-O-，或其中T₂或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分，其中R¹³为氢或任选被取代的C_1-4脂肪族基；n为0到4；R¹²为氢、卤基或选自以下的任选被取代的基团：C_1-6脂肪族基、-C(O)N(R^5a)₂、3-10元脂环族基、-N(R^4b)₂、-OR^4a或-SR^4a；或R²与R¹²形成任选被取代的3-10元脂环族基；W₁是选自-C(O)C(R⁴)₂-、-C(R⁴)₂C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR^4a-、-NR^4aC(O)-、-C(＝NR^4b)C(R⁴)₂-、-C(R⁴)₂C(＝NR^4b)-、-C(＝NR^4b)O-、-OC(＝NR^4b)-、-C(＝NR^4b)NR^4a-、-NR^4aC(＝NR^4b)-、-S(O)C(R⁴)₂-、-C(R⁴)₂S(O)-、-S(O)O-、-OS(O)-、-S(O)NR^4a-、-NR^4aS(O)-、-S(O)₂C(R⁴)₂-、-C(R⁴)₂S(O)₂-、-S(O)₂O-、-OS(O)₂-、-S(O)₂NR^4a-、-NR^4aS(O)₂-、-C(S)C(R⁴)₂-、-C(R⁴)₂C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)NR^4a-或-NR^4aC(S)-，其中：W₂为-(C-W₃)_r或任何两个出现的W₂独立地为-C(R⁵)＝C(R⁵)-；其中W₃每次出现时独立地为-(R⁵)₂或＝O；r为0到3；R⁴每次出现时独立地为氢、卤基或任选被取代的C_1-6脂肪族基或-C(O)OR^4c；R^4a每次出现时独立地为氢或任选被取代的C_1-6脂肪族基；R^4b每次出现时独立地为氢或选自以下的基团：任选被取代的C_1-6脂肪族基、-OR^4c或-N(R^4a)₂；R^4c每次出现时独立地为氢或任选被取代的C_1-6脂肪族基；R⁵每次出现时独立地为氢、卤基或选自以下的任选被取代的基团：C_1-6脂肪族基、-C(O)N(R^5a)₂、3-10元脂环族基、6-10元芳基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、-N(R^4b)₂、-OR^4a或-SR^4a；R^5a每次出现时独立地为氢或任选被取代的C_1-6脂肪族基；HY为选自以下的任选被取代的基团：其中X₄、X₅、X₆和X₇每次出现时独立地为-CR¹⁰或N，其限制条件为不超过两个出现的X₄、X₅、X₆和X₇为N；Q₁和Q₂每次出现时独立地为S、O或-NR⁶；Y₁、Y₂、Y₃、Y₄和Y₅每次出现时独立地为-CR¹⁰或N；或其中两个相邻地出现的X₄与X₅、X₆与X₇、Y₁与Q₁、Y₃与Q₂或Y₄与Y₅连同其所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；其中R¹⁰为-R^10b、-V₁-R^10c、-T₁-R^10b或-V₁-T₁-R^10b，其中：V₁为-NR⁷-、-NR⁷-C(O)-、-NR⁷-C(S)-、-NR⁷-C(NR⁷)-、-NR⁷C(O)OR_10a-、-NR⁷C(O)NR⁷-、-NR⁷C(O)SR^10a-、-NR⁷C(S)OR^10a-、-NR⁷C(S)NR⁷-、-NR⁷C(S)SR^10a-、-NR⁷C(NR⁷)OR^10a-、-NR⁷C(NR⁷)NR⁷-、-NR⁷S(O)₂-、-NR⁷S(O)₂NR⁷-、-C(O)-、-CO₂-、-C(O)NR⁷-、-C(O)NR⁷O-、-SO₂-或-SO₂NR⁷-；R^10a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C_1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；T₁为任选被取代的C₁-C₆亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R⁷)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R⁷)-、-S(O)₂N(R⁷)-、-OC(O)N(R⁷)-、-N(R⁷)C(O)-、-N(R⁷)SO₂-、-N(R^10a)C(O)O-、-NR^10aC(O)N(R^10a)-、-N(R^10a)S(O)₂N(R^10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R⁷)-O-，或其中T₁形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分；R^10b每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-NO₂、-N(R⁷)₂、-OR^10a、-SR^10a、-S(O)₂R^10a、-C(O)R^10a、-C(O)OR^10a、-C(O)N(R⁷)₂、-S(O)₂N(R⁷)₂、-OC(O)N(R⁷)₂、-N(R⁷)C(O)R^10a、-N(R⁷)SO₂R^10a、-N(R⁷)C(O)OR^10a、-N(R⁷)C(O)N(R⁷)₂或-N(R⁷)SO₂N(R⁷)₂、或选自以下的任选被取代的基团：C_1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；R^10c每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C_1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，或R⁷与R^10c连同其所结合的氮原子一起形成具有另外0-1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；R⁷每次出现时独立地为氢、-C(O)R^7a、-CO₂R^7a、-C(O)N(R^7a)₂、-C(O)N(R^7a)-OR^7a、-SO₂R^7a、-SO₂N(R^7a)₂或选自以下的任选被取代的基团：C_1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；其中R^7a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C_1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；R⁶每次出现时独立地为氢、-C(O)R^6a、-CO₂R^6a、-C(O)N(R^6b)₂、-SO₂R^6a、-SO₂N(R^6b)₂或选自以下的任选被取代的基团：C_1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；其中R^6a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C_1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；且其中R^6b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C_1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；或两个出现的R^6b连同其所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；或HY为其中R¹⁴每次出现时独立地为-R^14a或-T₁-R^14d，其中：R^14a每次出现时在价数和稳定性容许时独立地为氟、＝O、＝S、-CN、-NO₂、-R^14c、-N(R^14b)₂、-OR^14b、-SR^14c、-S(O)₂R^14c、-C(O)R^14b、-C(O)OR^14b、-C(O)N(R^14b)₂、-S(O)₂N(R^14b)₂、-OC(O)N(R^14b)₂、-N(R^14e)C(O)R^14b、-N(R^14e)SO₂R^14c、-N(R^14e)C(O)OR^14b、-N(R^14e)C(O)N(R^14b)₂或-N(R^14e)SO₂N(R^14b)₂，或两个出现的R^14b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；R^14b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C₁-C₆脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；R^14c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团：C₁-C₆脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；R^14d每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；R^14e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C_1-6脂肪族基；且T₁为任选被取代的C₁-C₆亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R^14b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R^14ab)-、-S(O)₂N(R^14b)-、-OC(O)N(R^14b)-、-N(R^14b)C(O)-、-N(R^14b)SO₂-、-N(R^14b)C(O)O-、-NR^14bC(O)N(R^14b)-、-N(R^14b)S(O)₂N(R^14b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R^14b)-O-，或其中T₁或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分；q为0-6；m为1或2；且p为0、1或2，其限制条件为对于式I-B化合物，化合物不为：