一种合成(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的方法及其应用

摘要

本发明以(R)-α-甲基苯乙胺为手性助剂与对甲氧基苯基丙酮生成亚胺化合物，在Pt/C催化下氢化还原得到手性胺中间体。手性胺中间体经过Pd/C催化氢化还原得到R-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺，再与苯甲醛在Pt/C催化下氢化还原得到R-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺。(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺与(R)-1-(4-(苄氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇反应偶联后，去除保护基得到(R，R)-福莫特罗。本发明合成(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺与化学拆分方法相比，有产率较高，立体选择性较好，反应条件温和，成本低廉等优点。将该手性胺用于合成抗哮喘药物(R，R)-福莫特罗，产品纯化简单，产率高，可用于较大规模工业生产。

主权项

一种(R)N‑苄基‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑2‑丙胺合成方法，其特征在于：第一步：(R，R)‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑N‑(1‑苯基乙基)‑2‑丙胺(3)的制备以对甲氧基苯基丙酮(1)为原料，(R)‑α‑甲基苯乙胺(2)为手性助剂，在5％Pt/C催化下常压氢化得到手性胺中间体(3)，然后与L‑酒石酸成盐，再经过碱化后得到(3)的游离碱，L‑酒石酸的用量为(3)的等当量，成盐溶剂为乙醇和水的混合溶液；第二步：R‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑2‑丙胺(4)的制备将第一步制的(R，R)‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑N‑(1‑苯基乙基)‑2‑丙胺(3)，在10％Pd/C催化下氢化得到R‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑2‑丙胺(4)；其中催化剂用量为5‑10％，氢气压力为100‑500psi，反应温度为0‑40℃，反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃；第三步：(R)‑N‑苄基‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑2‑丙胺(5)的制备将第二步制得的化合物(4)与苯甲醛按1∶1.1投料，在5％Pt/C催化下常压氢化得到(R)‑N‑苄基‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑2‑丙胺(5)；其中催化剂用量为(4)的5‑10％，反应温度为0‑60℃，反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃。