(S)-(-)-非洛地平的制备方法

摘要

本方案提出一种用于制备(S)-(-)-4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶-二羧酸乙基甲酯(下文称为“(S)-(-)-非洛地平”)的方法，更具体地，涉及一种在合成一种包含手性分离化合物的非洛地平衍生物并分离出(S)-异构体之后通过羟基酯的选择性酯交换反应有效地制备(S)-(-)-非洛地平的方法。该手性分离化合物是从(R)-缩水甘油或者(S)-缩水甘油通过与多种亲核基团和环氧化物反应而合成。

主权项

1.一种制备（S）-（-）-非洛地平的方法，包括下面的步骤：（a）通过使式2的（R）-缩水甘油或（S）-缩水甘油与二氢吡喃反应并加入亲核试剂获得式3化合物，其中，反应催化剂为PPTs、TsOH和樟脑磺酸；式2式3（b）通过使式3化合物与式4的丁烯酸内酯反应获得式5化合物；式4式5（c）通过使式5化合物与式6的2,3-二氯苯甲醛反应，获得式7化合物；式6式7（d）通过使式7化合物与式8的3-氨基-2-丁烯酸乙酯反应，获得式9的非洛地平中间体；式8式9（e）通过用酸处理式9的非洛地平中间体，分离(S)-异构体；以及；（f）通过用甲醇盐选择性酯交换该（S）-异构体，获得式1的（S）-（-）-非洛地平式1，其中，所述亲核基团是选自以下可以与环氧化物反应的亲核试剂中的任何一种，所述亲核试剂包括R₁SH、R₁R₂NH、R₁OH、RR₂R₃CH及其共轭碱，其中，R和R₃代表H，R₁代表苯基，R₂代表甲苯磺酸基（Ts），Nu代表亲核基团，并且所述酸选自甲苯磺酸、樟脑磺酸、吡啶甲苯磺酸盐或乙酸，所述甲醇盐是甲醇钠。根据权利要求1所述的制备（S）-（-）-非洛地平的方法，进一步包括：在制备（S）-（-）-非洛地平之后使回收的手性辅助基团与二氢吡喃反应，以转化成式3化合物。根据权利要求1或2所述的制备（S）-（-）-非洛地平的方法，其中，步骤（c）中，通过重结晶或者硅胶层析法分离所述异构体。