通过烯胺的催化不对称氢化制备吡啶并[2,1-a]异喹啉衍生物的方法

摘要

本发明涉及一种用于制备式(I)的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物的方法，其中R²、R³和R⁴如说明书中所定义，该方法包括以下步骤：a)在含手性二膦配体的过渡金属催化剂存在下，催化不对称氢化式(II)的烯胺，式(II)中的R¹是低级烷基，b)引入氨基保护基Prot，和c)酰胺化该酯以形成式(V)的酰胺，式(V)中的R²、R³、R⁴和Prot如说明书中所定义。

主权项

1.用于制备式I的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物的方法，其中R²、R³和R⁴各自独立地选自氢、卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6链烯基，其中C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6链烯基可以任选被选自C_1-6烷氧羰基、芳基和杂环基的基团取代，该方法包括步骤a)和b)和c)，其中步骤a)包括在过渡金属催化剂存在下，式II的烯胺的催化不对称氢化，其中R²、R³和R⁴如上所定义并且R¹是C_1-6烷基，形成单独的式IIIa的(全S)-氨基酯或与3R-差向立体异构体IIIb的混合物，其中R²、R³和R⁴如上定义并且R¹′是C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基；步骤b)包括引入氨基保护基Prot以形成下式的N-保护的(2S)-氨基酯，其中R¹′、R²、R³和R⁴如上定义并且Prot代表氨基保护基；步骤c)包括酰胺化式IV的酯以形成式V的酰胺，其中R²、R³、R⁴和Prot如上定义，其中“烷基”是指1至20个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基，“烷氧基”是指基团R′-O-，其中R′是烷基，“链烯基”表示含2至6个碳原子并且含一个或两个烯属双键的烃链基团，“烷氧羰基”是指基团R’-O-C(O)-，其中R’是烷基，“杂环基”是指咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代、哌嗪子基、哌啶子基或吡咯烷子基，和“芳基”是指苯基或萘基，其中步骤a)中的不对称氢化是采用含手性二膦配体的铑配合物进行的，所述手性二膦配体选自(R)-Cy₂-BIPHEMP、(R)-Cy₂-MeOBIPHEP、(S，R)-MOD-PPF-P(tBu)₂和(S，R)-PPF-P(tBu)₂。