发明名称 |
一种盐酸表柔比星中间体的制备方法 |
摘要 |
本发明涉及一种盐酸表柔比星中间体4’-表柔红霉素盐酸盐的制备方法,包括三氟乙酰基保护、氧化、还原、水解等步骤,该方法有效阻止了甲基硫甲醚副产物的生成,同时在还原过程中提高了硼氢化钠的选择性,具有反应条件温和,反应总收率40%以上(以盐酸柔红霉素计),纯度达99.5%。 |
申请公布号 |
CN103204888A |
申请公布日期 |
2013.07.17 |
申请号 |
CN201210011936.5 |
申请日期 |
2012.01.15 |
申请人 |
山东新时代药业有限公司 |
发明人 |
王如 |
分类号 |
C07H15/252(2006.01)I;C07H1/00(2006.01)I |
主分类号 |
C07H15/252(2006.01)I |
代理机构 |
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代理人 |
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主权项 |
一种盐酸表柔比星中间体4’‑表柔红霉素盐酸盐的合成方法,步骤如下:(1)N‑三氟乙酰基‑柔红霉素的制备氩气保护下,盐酸柔红霉素与三氟乙酸酐在二氯甲烷中反应,反应0.8~1.5小时,反应液用碳酸氢钠调pH至7.0~8.0,再反应3~5小时,TLC控制反应终点制备N‑三氟乙酰基‑柔红霉素;(2)4’‑酮基‑N‑三氟乙酰基‑柔红霉素的制备在二氯甲烷中五氧化二磷存在下,N‑三氟乙酰基‑柔红霉素被二甲亚砜氧化,再滴加三乙胺反应0.8~1.5小时,再加冰醋酸的二氯甲烷溶液,TLC检测反应终点,得4’‑酮基‑N‑三氟乙酰基‑柔红霉素;(3)N‑三氟乙酰基‑4’‑表柔红霉素的制备在二氯甲烷中,硼氢化钠和路易斯酸存在下还原4’‑酮基‑N‑三氟乙酰基‑柔红霉素,TLC控制反应终点,反应完毕用二氯甲烷和水稀释反应液,分液将有机相浓缩至干,用三氯甲烷溶解后加入硅胶柱中过柱,用体积比二氯甲烷∶甲醇=493∶7作为展开剂洗脱,进行TLC检测收集层析液,将层析液浓缩,正己烷析晶,抽滤干燥得N‑三氟乙酰基‑4’‑表柔红霉素;(4)4’‑表柔红霉素盐酸盐的制备将N‑三氟乙酰基‑4’‑表柔红霉素在氢氧化钠水溶液中脱保护,TLC检测控制反应终点,用1N盐酸调pH=5±0.5,用二氯甲烷洗涤反应液后,水相再分别用0.5M碳酸氢钠溶液和0.5M碳酸钠溶液依次调pH值为7~8和8~8.2,并依次用二氯甲烷甲醇混合溶液提取,合并提取液,减压浓缩用氯化氢甲醇溶液调PH=2~3,加正己烷析晶,抽滤、干燥得4’‑表柔红霉素盐酸盐。 |
地址 |
273400 山东省临沂市费县北外环路1号 |