包含胰岛素衍生物的药物制剂

摘要

本发明涉及包含胰岛素衍生物的可溶性药物制剂，其中所述制剂还包含每6个胰岛素衍生物分子大于4个的锌原子，以及柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物，所述柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物的使用量足以增加胰岛素衍生物自缔合成十二聚体的趋势。本发明还包括用于制备可溶性药物制剂的方法。

主权项

一种可溶性药物制剂，包含胰岛素衍生物，其中所述制剂还包含：a)每6个胰岛素衍生物分子大于4个的锌离子，且每6个胰岛素衍生物分子至多12个的锌离子；b)使用量为0.1mM至2mM的足以增加胰岛素衍生物自缔合成十二聚体的趋势的柠檬酸一水合物和/或组氨酸化合物，其中所述组氨酸化合物选自L‑组氨酸、D‑组氨酸、His‑Gly、Gly‑His、Ala‑His、3‑甲基‑His、1‑甲基‑His、肌肽、His‑Ser和His‑Ala；其中所述胰岛素衍生物选自：NεB29‑(Nα‑(HOOC(CH2)14CO)‑γ‑Glu)des(B30)人胰岛素；NεB29‑(Nα‑(HOOC(CH2)15CO)‑γ‑Glu)des(B30)人胰岛素；NεB29‑(Nα‑(HOOC(CH2)16CO)‑γ‑Glu)des(B30)人胰岛素；NεB29‑(Nα‑(HOOC(CH2)17CO)‑γ‑Glu)des(B30)人胰岛素；NεB29(Nα‑(HOOC(CH2)18CO)‑γ‑Glu)des(B30)人胰岛素；NεB29‑(Nα‑(HOOC(CH2)16CO)‑γ‑Glu‑N‑(γ‑Glu))des(B30)人胰岛素；NεB29‑(Nα‑(Asp‑OC(CH2)16CO)‑γ‑Glu)des(B30)人胰岛素；NεB29‑(Nα‑(Glu‑OC(CH2)14CO)‑γ‑Glu)des(B30)人胰岛素；NεB29‑(Nα‑(Glu‑OC(CH2)14CO‑)des(B30)人胰岛素；NεB29‑(Nα‑(Asp‑OC(CH2)16CO‑)des(B30)人胰岛素；NεB29‑(Nα‑(HOOC(CH2)16CO)‑α‑Glu‑N‑(β‑Asp))des(B30)人胰岛素；NεB29‑(Nα‑(Gly‑OC(CH2)13CO)‑γ‑Glu)des(B30)人胰岛素；NεB29‑(Nα‑(Sar‑OC(CH2)13CO)‑γ‑Glu)des(B30)人胰岛素；NεB29‑(Nα‑(HOOC(CH2)13CO)‑γ‑Glu)des(B30)人胰岛素；NεB29‑(Nα‑(HOOC(CH2)13CO)‑β‑Asp)des(B30)人胰岛素；NεB29‑(Nα‑(HOOC(CH2)13CO)‑α‑Glu)des(B30)人胰岛素；NεB29‑(Nα‑(HOOC(CH2)16CO)‑γ‑D‑Glu)deS(B30)人胰岛素；NεB29‑十六烷二酰基‑γ‑Glu desB30人胰岛素；和NεB29‑(Nα‑(HOOC(CH2)14CO)‑β‑D‑Asp)des(B30)人胰岛素，以及其中所述制剂的pH在6.5至8.5的范围内。