苯甲酸阿格列汀的制备方法

摘要

本发明涉及药品制备领域，具体涉及一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，其以6-氯尿嘧啶为起始原料，与邻氰基苄溴反应，得2-（（6-氯-2,4-二氧-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基）甲基）苯甲腈，其再与碘甲烷甲基化，得2-（（6-氯-3-甲基-2,4-二氧-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基）甲基）苯甲腈，然后与（3R）-3-叔丁氧羰基氨基哌啶反应，得N-（3-（2-氰基苄基）-1-甲基-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基）哌啶-（3R）-3-氨基甲酸叔丁酯，经氯化氢气体脱保护，再与苯甲酸成盐，得苯甲酸阿格列汀。本发明苯甲酸阿格列汀的制备方法，选用成本低、易购买的原料，经过反应最终生成苯甲酸阿格列汀产物，总体制造成本低；在步骤中严格控制温度，副产物少，收率高，无毒性。

主权项

一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：一）将6‑氯尿嘧啶和2‑氰基溴苄分别溶于DMF和DMSO的混合溶剂中，搅拌冷却至‑7～‑3℃，在溶液中加入50～70%的氢化钠及溴化锂，形成反应液，将2‑氰基溴苄溶液滴入所述反应液中，加热至室温，反应至溶液中无2‑氰基溴苄，浓缩并水洗后生成大量固体，过滤并干燥，得类白色固体，将所得类白色固体加入到三氯甲烷中加热回流后水洗，过滤并干燥，得到类白色第一中间体；二）在步骤（一）所得第一中间体中加入DMF和四氢呋喃的混合溶液，加入50～70%的氢化钠与溴化锂，然后滴入碘甲烷，保持温度在‑5～0℃搅拌，升至室温，水洗、浓缩并过滤，干燥后得到黄色固体；三）将步骤（二）所得黄色固体以及（R）‑3‑Boc‑氨基哌啶及碳酸钾混合，加入DMF，加热至70～80℃，反应至反应液中无黄色固体为止，冷却至室温并过滤掉碳酸钾，洗涤并浓缩后冷却至室温，萃取并洗涤，除去溶剂后干燥，得到第二中间体；四）将步骤（三）所得第二中间体加入到二氯甲烷中溶解，然后滴入三氟乙酸，控制温度在20～30℃，反应至溶液中无第二中间体，反应结束，浓缩后萃取、洗涤并干燥后浓缩至干，得第三中间体；五）在步骤（四）所得第三中间体中加入四氢呋喃，微热溶解后，加入苯甲酸加热到55～65℃回流，反应液中逐渐有固体析出，待反应完毕后冷却至15～20℃，搅拌析晶并过滤，洗涤除去残留的四氢呋喃并干燥后得到苯甲酸阿格列汀粗品；六）将步骤（五）所得苯甲酸阿格列汀粗品精制后得到成品;其中，所述步骤（一）中，6‑氯尿嘧啶、2‑氰基溴苄、氢化钠及溴化锂的质量比为1:1.25:0.3:0.53，所述步骤（二）中，第一中间体、氢化钠、溴化锂与碘甲烷的质量比为1:0.18:0.27:1.23，所述步骤（三）中，黄色固体、（R）‑3‑Boc‑氨基哌啶、及碳酸钾的质量比为1:0.82:1，所述步骤（五）中，第三中间体与苯甲酸的质量比为1:0.36。