一种盐酸帕洛诺司琼的合成方法

摘要

本发明涉及一种盐酸帕洛诺司琼的新合成方法，属于药物有机合成领域。该合成方法以消旋四氢萘甲酸为原料，与二氯亚砜和(S)-3-氨基-奎宁环胺反应，通过反复洗涤，得(S，S)-奎宁环四氢萘甲酰胺，该酰胺与硼氢化钠及三氟化硼乙醚反应，所得产物加入盐酸水溶液，得到盐酸帕洛诺司琼。该方法在酰胺的合成过程中，以乙酸乙酯为溶剂，降低了副产物的生成。此外，该方法在后处理过程中通过相转移除去杂质，不仅提高了产品的光学纯度，而且，经反复洗涤，除去了反应中生成的其他杂质，得到高纯度的产品。

主权项

一种盐酸帕洛诺司琼的合成方法，其特征在于包括以下步骤：(1)将消旋四氢萘甲酸溶于乙酸乙酯和N，N‑二甲基甲酰胺混合溶液中，加入氯化亚砜，常压及10‑30℃下反应0.5‑3小时，升温至50‑60℃继续反应0.5‑3小时，减压浓缩，加入乙酸乙酯，得到四氢萘甲酰氯乙酸乙酯溶液；(2)将S‑3‑氨基奎宁环胺盐酸盐、乙酸乙酯、三乙胺加入反应器中，氮气保护，10‑30℃搅拌0.5‑2小时，冷却至15±2℃，将四氢萘甲酰氯乙酸乙酯溶液滴加到反应液中，加热到40‑60℃搅拌0.5‑2小时，降温至25±5℃，搅拌30‑40小时，得奎宁环四氢萘甲酰胺反应液；(3)将2N盐酸和等量水加入奎定环四氢萘甲酰胺反应液中，调节溶液pH至2‑4，分液，有机层用氯化钠水溶液萃取，水层用乙酸乙酯萃取3次，弃去水层，合并有机层，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液后，在‑5±2℃放置1‑4小时，再过滤，干燥，得到(S，S)‑奎宁环四氢萘甲酰胺粗品，用乙酸乙酯重结晶，得所需(S，S)‑奎宁环四氢萘甲酰胺；(4)将所得(S，S)‑奎宁环四氢萘甲酰胺、四氢呋喃加入反应瓶中，冷却至10℃以下，缓慢加入硼氢化钠，再滴加三氟化硼乙醚，升温至25±2℃搅拌30‑50分钟，升温回流1‑3小时，冷却，萃取，过滤，减压浓缩，得(S，S)‑四氢萘甲奎宁环胺；(5)用甲苯将(S，S)‑四氢萘甲奎宁环胺转移到反应瓶中，氮气保护下，加热至回流，降温至10±1℃，滴加三光气‑甲苯溶液，再升温至25±5℃下搅拌30‑40小时，将反应液冷却至20℃以下，滴加三氟化硼乙醚，加热回流3‑6小时，冷却至20℃以下，滴加2N盐酸和等量水，加热回流1‑3小时，冷却至20±5℃，萃取，过滤，减压浓缩，得帕洛诺司琼；(6)搅拌下往帕洛诺司琼中加入无水乙醇、浓盐酸、盐酸‑乙醇，待自然冷却到室温，加入乙醚，有固体析出后在‑5±2℃条件下放置10小时以上，过滤，干燥，得盐酸帕洛诺司琼粗品。(7)用95％乙醇重结晶盐酸帕洛诺司琼粗品，得所需盐酸帕洛诺司琼。