一种制备高包封率的利巴韦林脂质体口服乳

摘要

一种制备高包封率的利巴韦林脂质体口服乳，所制备的口服乳中利巴韦林与磷脂的比例为0.5：1——5：1，其组成还包括有维生素E、胆固醇、山梨醇、β-环糊精、聚乙二醇（PEG2000——PEG50000）、乳糖、聚乙烯醇（PVA）。本发明所制备的利巴韦林脂质体口服乳包封率高，符合药典要求。能耐受121℃30分钟热力灭菌处理，对低pH环境有高的耐受性，渗漏率低，符合口服后胃、肠道pH较大变化的制剂要求，确保以脂质体形式被人体消化、吸收及转运，能确保利巴韦林的药理疗效。

主权项

一种制备高包封率的利巴韦林脂质体口服乳，其特征在于：所制备的口服乳中利巴韦林与磷脂的比例为0.5：1——5：1，其组成包括有维生素E、胆固醇、山梨醇、β‑环糊精、聚乙二醇即PEG2000——PEG50000、乳糖、聚乙烯醇即PVA；以95%的乙醇或无水乙醇、磷酸盐缓冲液作为溶剂制备所需的溶液，采用的高分子物质为聚乙烯醇即PVA和聚乙二醇即PEG2000——PEG50000；使利巴韦林脂质体口服乳能耐受121℃ 30分钟热力灭菌，保持分散体系的稳定；能耐受pH2‑8的缓冲液体系37℃ 3小时的保温培育，保持分散体系的稳定，渗漏率低，符合口服后胃、肠道pH较大变化的制剂要求；符合现行版《药品生产质量管理规范》要求的高包封率的利巴韦林脂质体口服乳的注入法制备过程为：1）对所有的用于生产制备利巴韦林脂质体口服乳的原辅材料按照对应的质量标准进行检验，均应符合质量标准；2）配制磷脂乙醇溶液：2.1分别称量维生素E 10克、胆固醇5克、磷脂75克于同一容器中；2.2 量取处方量的95%乙醇或无水乙醇250ml，并倒入2.1所述的容器中；2.3 在20‑80℃水浴条件下，用搅拌桨在2.1所述的容器内搅拌，搅拌转速控制为5‑100rpm，使其溶解成透明均一的溶液；2.4 用0.22微米的除菌滤膜滤器过滤2.3的溶液，并对滤过液进行细菌计数培养，应小于10CFU/10ml，滤过液密封待用，应在8小时内使用完毕；3）配制利巴韦林的缓冲液：3.1 依次称取处方量的利巴韦林13克、磷酸氢二钠18.6克、磷酸二氢钠2.86克、山梨醇25克、β‑环糊精25克、PEG‑6000 25克、乳糖8克于同一容器中；3.2 量取纯化水600ml，并倒入3.1的容器中，室温或在20‑80℃水浴条件下，用搅拌桨在3.1的容器中5‑200rpm搅拌使其充分溶解成为透明均一的溶液；3.3 用0.22微米的除菌滤膜滤器过滤3.2的溶液，并对滤过液进行细菌计数培养，应小于10CFU/10ml；滤过液密封待用，应在8小时内使用完毕；3.4制备聚乙烯醇溶液；取纯化水，配制3%的聚乙烯醇溶液500ml；室温或在20‑80℃水浴条件下搅拌使其溶解彻底的无色透明溶液；4）注入法制备利巴韦林脂质体口服乳；4.1 将3.3制备的利巴韦林缓冲液倒入密封的脂质体制备容器中，40‑80℃水浴条件下开启搅拌，转速控制为50‑1000rpm，缓冲液应充分搅拌但不造成液体飞溅；4.2 通过恒流泵或人工缓慢将利磷脂乙醇溶液注入到搅拌着的缓冲液中；整个加注醇溶液的时间控制为30‑150分钟，磷脂乙醇醇溶液注入结束后，继续搅拌20‑50分钟；4.3 维持温度不变，向4.2制备的利巴韦林脂质体口服乳中补充3.4的聚乙烯醇溶液至1000ml，补充完毕后继续搅拌15‑30分钟；用薄膜过滤法作灭菌前脂质体口服乳细菌计数检测，应小于100CFU/1ml；4.4 将4.3的利巴韦林脂质体口服乳用0.22微米的除菌过滤器或膜进行除菌过滤，后于121℃温度下，进行30分钟湿热灭菌处理；分散体系保持稳定；4.5 将4.4的脂质体溶液用分子截留量为1KD‑50KD的超滤膜超滤，以除去没有包封的药物，超滤除去溶液200‑400ml；剩余的600‑800ml为脂质体口服液产品；4.6 灭菌超滤后的利巴韦林脂质体口服乳用薄膜过滤法作细菌计数检测，应无细菌生长；4.7 工序4.6制备的利巴韦林脂质体口服乳用Sephdex‑A50凝胶层析分离，测定其包封率大于80%。