泊洛沙姆-羧酸类药物偶联物及其制备方法与应用

摘要

本发明公开一种泊洛沙姆-羧酸类药物偶联物及其制备与应用。该偶联物通过催化剂作用，将羧酸类药物的羧基与泊洛沙姆的羟基以酯键形式直接连接。该偶联物是通式(i)或通式(ii)所述化合物。与原羧酸类药物相比，该偶联物药物溶解度大大提高，药理作用增强，不良反应降低，安全性更高。此外，利用疏水性羧酸类药物，可以增强泊洛沙姆的疏水性，使其两亲性大大增加，从而能够在水性环境下形成稳定的胶束结构，其作为药物载体，可完成对药物的进一步包载，并可通过控制化学接枝量和物理包载量，满足不同的释放要求，或通过物理包埋其他药学活性药物，实现药物的联合治疗。本发明制备方法简单，工艺成熟，产率高，适合工业化生产。

主权项

一种泊洛沙姆‑羧酸类药物偶联物，其特征在于该偶联物是通过酯化反应在泊洛沙姆的羟基上引入疏水性的羧酸类药物，增强泊洛沙姆的疏水性，使其在水性介质中自组装为稳定的纳米胶束；所述酯化反应包括下列步骤：(1)将羧酸类药物溶于有机溶剂中，加入催化剂a，催化剂b，进行缩合反应，得到活性中间酯；(2)将泊洛沙姆溶于反应溶剂中，加入催化剂c，与(1)步骤中得到的活性中间酯控温进一步反应，经后处理，即得到泊洛沙姆‑羧酸类药物偶联物，其中，所述的催化剂a选自：二环己基碳化二亚胺(DCC)、1‑(3‑二甲基氨基丙基)‑3‑乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCHCl)、1‑(3‑二甲基氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺(EDC)、N，N′‑二异丙基碳二亚胺(DIC)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、对甲苯磺酰叠氮、2，4，6‑三异丙基苯磺酰叠氮其中一种；催化剂b选自：羟基琥珀酰亚胺(NHS)、N‑羟基硫代琥珀酰亚胺(sulfo‑NHS)、3‑(二乙氧基磷酰氧基)‑1，2，3‑苯并三嗪‑4‑酮(DEPBT)、N‑羟基苯并三氮唑(HOBT)、1‑羟基‑7‑偶氮苯并三氮唑(HOAT)、N‑羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、2‑(7‑偶氮苯并三氮唑)‑四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑‑N，N，N′，N′‑四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、6‑氯苯并三氮唑‑1，1，3，3‑四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)、苯并三氮唑‑1‑基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、双‑(2‑氧代‑3‑恶唑烷基)‑次磷酰氯(BOP‑Cl)、六氟磷酸苯并三唑‑1‑基‑氧基三吡咯烷基磷PyBOP、N，N′‑羰基二咪唑(CDI)、1‑对甲基苯磺酰咪唑其中一种；催化剂c选自：4‑(N，N‑二甲基氨基)吡啶(DMAP)，4‑(N，N‑二烯丙基氨基)吡啶(DAAP)其中一种；所述泊洛沙姆为聚氧乙烯聚氧丙烯醚，其聚氧乙烯(PEO)与聚氧丙烯(PPO)的比例范围为1∶9～8∶2，其分子量范围为1100～15000；所述羧酸类药物结构特征为包含羧基结构的疏水性药物，所述羧酸类药物为：抗肿瘤药物：甲氨蝶呤、氨基蝶呤、依达曲沙、雷替曲塞、培美曲塞、全反式维甲酸、9‑顺式维甲酸、苯丁酸氮芥、氨基乙酰丙酸、齐墩果酸、熊果酸；抗炎药物：吲哚美辛、依托度酸、舒林酸、双氯芬酸、酮洛芬、布洛芬、萘普生、诺氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、吡哌酸、司帕沙星、加替沙星、加雷沙星、十一烯酸、阿司匹林、甲芬那酸、甲氯芬那酸、四氯芬那酸；心血管药物：阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、依那普利、福辛普利、贝那普利、坎地沙坦、奥扎格雷、吉非贝齐、安贝生坦、依他尼酸、亚油酸；糖尿病用药：瑞格列奈、米格列奈；肝病用药：熊去氧胆酸。