抗肠病毒71(EV71)己内酰胺类化合物及其制备方法和用途

摘要

一种己内酰胺类肠病毒71(EV71)3C蛋白酶抑制剂，其结构通式为化合物(M)所示，结构中的各变量在说明书中定义，这些化合物有效地抑制或阻断了肠病毒71的复制。本发明涉及含有式(M)结构的化合物、其各种光学异构体、药物活性的代谢物、可药用盐、溶剂化物以及前药在制备治疗手足口病毒感染疾病抗病毒药物的发现和应用。本发明还涉及制备式(M)结构化合物的中间体和合成方法。

主权项

1.一种己内酰胺环类肠病毒71(EV71)3C蛋白酶抑制剂，其有如下结构通式M的化合物或其各种光学异构体、药物活性的代谢物、可药用盐、溶剂化物或其前药：其中R₁表示-OH，-SH，-NH₂，羰基，-卤素，-O-烷基，-O-环烷基，-O-杂烷基，-O-杂环烷基，-O-杂环基，-O-链烯基，-O-环烯基，-O-杂烯基，-O-杂环烯基，-O-链炔基，-O-环炔基，-O-杂炔基，-O-环杂炔基，-O-芳基，-O-芳烷基，-O-杂芳基，-O-杂芳烷基，-S-烷基，-S-环烷基，-S-杂烷基，-S-杂环烷基，-S-杂环基，-S-链烯基，-S-环烯基，-S-杂烯基，-S-杂环烯基，-S-链炔基，-S-环炔基，-S-杂炔基，-S-环杂炔基，-S-芳基，-S-芳烷基，-S-杂芳基，-S-杂芳烷基，-N-烷基，-N-环烷基，-N-杂烷基，-N-杂环烷基，-N-杂环基，-N-链烯基，-N-环烯基，-N-杂烯基，-N-杂环烯基，-N-链炔基，-N-环炔基，-N-杂炔基，-N-环杂炔基，-N-芳基，-N-芳烷基，-N-杂芳基，-N-杂芳烷基；烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基，杂环基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯基，链炔基，环炔基，杂炔基，环杂炔基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基；R₂表示-CN；-CF₃；烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基，杂环基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯基，链炔基，环炔基，杂炔基，环杂炔基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，-C(O)R₅，-CO₂R₆，-C(O)NR₇R₈，-C(O)NR₇OR₈，-NO₂，-C(S)R₅，-CS₂R₆，C(S)NR₇R₈，-SO₂R₅，-SOR₅，-S(O)₂NR₇R₈，-S(O)NR₇OR₈，-SO₃R₅，-C(O)NR₇NR₈R₉，-C(S)NR₇NR₈R₉，其中R₅，R₆，R₇，R₈和R₉可以独立地取自于以下基团：-H，-NH₂，-OH，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，芳基烯基，杂芳基烯基，酰基或硫酰基。R₃表示C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，芳基C1-6烷基，杂芳基C1-9烷基，芳基，杂芳基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯基，芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基，或任选可被1到4个取代基所取代，所述1到4个取代基选自卤素，-OH，-SH，-NO₂，-CN，卤C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷硫基，C1-8烷氧羰基，-CF₃；R₄表示烷基，芳基C1-6烷基，杂芳基C1-9烷基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯基，芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基。以上所述芳基是苯基或萘基，杂芳基是通过环碳原子或氮原子连接的其有1，2或3个选自N，O，S的杂原子的五元或六元芳环，且杂环基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1，2，3或4个选自N，O、S的杂原子的饱和或不饱和的非芳香性环，其中芳基，杂芳基，杂环基，环烷基，烷基，环烷氧基，烷氧基任选可被1到4个取代基所取代，所述1到4个取代基选自卤素，-OH，-SH，-NO₂，-CN，卤C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷硫基，C1-8烷氧羰基，三氟甲基。以上所述环烷基，环烷氧基，芳基，杂芳基或杂环基上的两个相邻取代基任选地一起形成0-3个含有O，N，S的杂原子的3-6元环。