包含可自裂解的连接体的前药

摘要

本发明涉及包含药物连接体轭合物D-L的前药或其药学上可接受的盐，其中-D为含胺的生物学活性部分；且-L为式(I)所表示的非生物学活性连接体部分-L¹，其中虚线指明与生物学活性部分上的胺的连接，且其中R¹、R^1a、R²、R^2a、R³、R^3a、X、X¹、X²、X³具有说明书和权利要求书中所示的含义，并且其中L¹被1-4个L²-Z基团取代且任选进一步被取代，前提是式(I)中用星号标记的氢没有被取代基代替；其中L²为单一化学键或间隔基团；且Z为载体基团。本发明还涉及A-L，其中A为离去基团；包含所述前药的药物组合物和它们作为药物的用途。

主权项

1.包含药物连接体轭合物D-L的前药或其药学上可接受的盐，其中-D为含氮的生物学活性部分；且-L为式(I)所表示的非生物学活性连接体部分-L¹，其中虚线指明通过形成酰胺键与生物学活性部分上的氮的连接；X为C(R⁴R^4a)、N(R⁴)、O、C(R⁴R^4a)-C(R⁵R^5a)、C(R⁵R^5a)-C(R⁴R^4a)、C(R⁴R^4a)-N(R⁶)、N(R⁶)-C(R⁴R^4a)、C(R⁴R^4a)-O或O-C(R⁴R^4a)；X¹为C；X²为C(R⁷，R^7a)或C(R⁷，R^7a)-C(R⁸，R^8a)；X³为O；R¹、R^1a、R²、R^2a、R³、R^3a、R⁴、R^4a、R⁵、R^5a、R⁶、R⁷、R^7a、R⁸、R^8a独立地选自氢和C_1-4烷基；任选地，一个或多个R^1a/R^4a、R^1a/R^5a、R^4a/R^5a、R^7a/R^8a对形成化学键；任选地，一个或多个R¹/R^1a、R²/R^2a、R⁴/R^4a、R⁵/R^5a、R⁷/R^7a、R⁸/R^8a对与它们所连接的原子一起形成C_3-7环烷基或4-7元杂环基；任选地，一个或多个R¹/R⁴、R¹/R⁵、R¹/R⁶、R⁴/R⁵、R⁴/R⁶、R⁷/R⁸、R²/R³对与它们所连接的原子一起形成环A；任选地，R³/R^3a与它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环；A选自苯基、萘基、茚基、茚满基、1，2，3，4-四氢化萘基、C_3-10环烷基、4-7元杂环基和9-11元杂二环基；并且其中L¹被1-4个L²-Z基团取代并任选进一步被取代，前提条件是在式(I)中用星号标记的氢未被取代基替代；其中L²为单一化学键，或L²-Z为COOR⁹、OR⁹、C(O)R⁹、C(O)N(R⁹R^9a)、S(O)₂N(R⁹R^9a)、S(O)N(R⁹R^9a)、S(O)₂R⁹、S(O)R⁹、N(R⁹)S(O)₂N(R^9aR^9b)、SR⁹、N(R⁹R^9a)、OC(O)R⁹、N(R⁹)C(O)R^9a、N(R⁹)S(O)₂R^9a、N(R⁹)S(O)R^9a、N(R⁹)C(O)OR^9a、N(R⁹)C(O)N(R^9aR^9b)、OC(O)N(R⁹R^9a)、T、C_1-50烷基、C_2-50烯基或C_2-50炔基，其中T、C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任选被一个或多个相同的或不同的R¹⁰取代，并且其中C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任选被一个或多个选自下列的基团间隔：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R¹¹)-、-S(O)₂N(R¹¹)-、-S(O)N(R¹¹)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R¹¹)S(O)₂N(R^11a)-、-S-、-N(R¹¹)-、-OC(O)R¹¹、-N(R¹¹)C(O)-、-N(R¹¹)S(O)₂-、-N(R¹¹)S(O)-、-N(R¹¹)C(O)O-、-N(R¹¹)C(O)N(R^11a)-和-OC(O)N(R¹¹R^11a)；R⁹、R^9a、R^9b独立选自H、Z、T和C_1-50烷基、C_2-50烯基或C_2-50炔基，其中T、C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任选被一个或多个相同的或不同的R¹⁰取代，并且其中C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任选被一个或多个选自下列的基团间隔：T、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R¹¹)-、-S(O)₂N(R¹¹)-、-S(O)N(R¹¹)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R¹¹)S(O)₂N(R^11a)-、-S-、-N(R¹¹)-、-OC(O)R¹¹、-N(R¹¹)C(O)-、-N(R¹¹)S(O)₂-、-N(R¹¹)S(O)-、-N(R¹¹)C(O)O-、-N(R¹¹)C(O)N(R^11a)-和-OC(O)N(R¹¹R^11a)；T选自苯基、萘基、茚基、茚满基、1，2，3，4-四氢化萘基、C_3-10环烷基、4-7元杂环基或9-11元杂二环基，其中t任选被一个或多个相同的或不同的R¹⁰取代；R¹⁰为Z；卤素；CN；氧代(＝O)；COOR¹²；OR¹²；C(O)R¹²；C(O)N(R¹²R^12a)；S(O)₂N(R¹²R^12a)；S(O)N(R¹²R^12a)；S(O)₂R¹²；S(O)R¹²；N(R¹²)S(O)₂N(R^12aR^12b)；SR¹²；N(R¹²R^12a)；NO₂；OC(O)R¹²；N(R¹²)C(O)R^12a；N(R¹²)S(O)₂R^12a；N(R¹²)S(O)R^12a；N(R¹²)C(O)OR^12a；N(R¹²)C(O)N(R^12aR^12b)；OC(O)N(R¹²R^12a)；或C_1-6烷基，其中C_1-6烷基任选被一个或多个相同的或不同的卤素取代；R¹¹、R^11a、R¹²、R^12a、R^12b独立选自H、Z或C_1-6烷基，其中C_1-6烷基任选被一个或多个相同的或不同的卤素取代；前提是R⁹、R^9a、R^9b、R¹⁰、R¹¹、R^11a、R¹²、R^12a、R^12b之一为Z；且Z为载体基团，其选自C_8-18烷基和下列的任选交联的聚合物：聚(丙二醇)、聚(乙二醇)、葡聚糖、壳聚糖、透明质酸、海藻酸盐、木聚糖、甘露聚糖、角叉菜胶、琼脂糖、纤维素、淀粉、羟基烷基淀粉、聚(乙烯醇类)、聚唑啉类)、聚(酐)、聚(原酸酯)、聚(碳酸酯)、聚(氨基甲酸乙酯类)、聚(丙烯酸类)、聚(丙烯酰胺类)、聚(丙烯酸酯类)、聚(甲基丙烯酸酯类)、聚(膦腈)、聚(硅氧烷)、聚(酰胺)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(氰基丙烯酸酯类)、聚(酯)、聚(亚氨基碳酸酯类)、聚(氨基酸)、胶原、明胶、蛋白质、水凝胶，及其共聚物。