ЛЕЧЕНИЕ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКА ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ СОСТОЯНИЙ

摘要

1. Соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват,

где

Х¹ является таким, что -Х¹-Х² означает -О-Х²-, -S-X², -SO₂-O-X², -SO₂NZ¹⁰-X², конъюгированный алкенметилокси или конъюгированный алкенметилтио, конъюгированный алкенметил-SO₂-O, конъюгированный алкенметил-SO₂NZ¹⁰ или формулы:

-Х² отсутствует или является таким, что Х¹-Х²-эффектор означает один из:

каждый n и m независимо означает 0 или 1;

р означает 0, 1 или 2;

Х³ означает кислород или серу и, дополнительно, когда m=0, может представлять собой SO₂-O, SO₂NZ¹⁰, конъюгированный алкенметилокси, конъюгированный алкенметилтио, конъюгированный алкенметил-SO₂-O или конъюгированный алкенметил-SO₂NZ¹⁰;

каждый из Y¹, Y² и Y³ независимо означает углерод или азот, где, если Y¹ означает азот, Z¹ отсутствует, если Y² означает азот, Z³ отсутствует, и, если Y³ означает азот, Z⁵ отсутствует;

Y⁴ означает атом кислорода, углерода или азота, сульфоксид или сульфон;

-Y⁵- означает или (i) одинарную связь, (ii) =СН-, где двойная связь = в =СН- связана с Y⁴, или (iii) -СН₂- или -СН₂СН₂-, или один из (ii)-(iii), где атом водорода в (ii) или один или более атомов водорода в (iii) заменены заместителем Z¹¹, где Z¹¹ независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, аралкила, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, арилокси, аралкилокси, алкилтиокси, алкенилтиокси, алкинилтиокси, арилтиокси, аралкилтиокси, амино, гидрокси, тио, галогена, карбокси, формила, нитро и циано;

каждый из Z¹, Z² и Z⁴, когда присутствует, независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, аралкила, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, арилокси, аралкилокси, алкилтиокси, алкенилтиокси, алкинилтиокси, арилтиокси, аралкилтиокси, амино, гидрокси, тио, галогена, карбокси, формила, нитро и циано;

Z³ когда присутствует, независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, аралкила, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, арилокси, аралкилокси, алкилтиокси, алкенилтиокси, алкинилтиокси, арилтиокси, аралкилтиокси, амино, гидрокси, тио, карбокси, формила, нитро и циано;

Z⁵, когда присутствует, независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, аралкила, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, арилокси, аралкилокси, алкилтиокси, алкенилтиокси, алкинилтиокси, арилтиокси, аралкилтиокси, амино, гидрокси, тио, карбокси, формила, нитро и циано, или один из Z² и Z³, Z³ и Z⁴ и Z⁴ и Z⁵ вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют ароматический цикл, конденсированный с остатком соединения, при условии, что по меньшей мере один из Z¹, Z² и Z⁴ означает водород;

Z⁶ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила и аралкила;

ни один, один или два из Y⁶ могут означать атомы азота с остаточными атомами углерода;

каждый Z⁷ независимо означает водород, алкил или арил;

каждый Z⁸ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, электроноакцепторной группы, незамещенного С₁-С₆-алкила, замещенного С₁-С₆-алкила, незамещенного С₁-С₆-алкокси и замещенного С₁-С₆-алкокси, где замещенный алкил или алкокси замещен одной или более группами, выбираемыми из группы, состоящей из простого эфира, амино, моно- или дизамещенного амино, циклического С₁-С₅-алкиламино, имидазолила, С₁-С₆-алкилпиперазинила, морфолино, тиола, простого тиоэфира, тетразола, карбоновой кислоты, сложного эфира, амидо, моно- или дизамещенного амидо, N-связанного амида, N-связанного сульфонамида, сульфокси, сульфоната, сульфонила, сульфокси, сульфината, сульфинила, фосфоноокси, фосфата и сульфонамида;

каждый Z⁹ независимо означает кислород или серу;

Z¹⁰ означает водород или алкил, например, С_1-4-алкил;

эффектор представляет собой молекулу, обладающую фармакологической или диагностической функцией.

2. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват по п.1, где каждый Z⁷ означает водород.

3. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват по п.1 или 2, где Х¹ означает кислород.

4. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват по п.1, где Y¹ означает углерод.

5. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват по п.4, где Z¹ означает алкокси или амино.

6. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват по п.4, где Z¹ означает водород.

7. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват по п.1, где Z² и/или Z⁴ означает водород.

8. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват по п.1, где Y⁴ означает азот, кислород или серу.

9. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват по п.8, где Y⁴ означает кислород или серу и р=0.

10. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват по п.9, где Y⁴ означает кислород.

11. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват по п.1-, где -Y⁵- представляет собой одинарную связь.

12. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват по п.1, где Y² и Y³, каждый, означают углерод.

13. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват по п.1, где У¹, Y² и У³ представляет углерод, Y⁴ представляет кислород с р = 0, и Y^{5 -} простая связь,

и, имеющее структуру:

эффектор

14. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват по п.12, где Z³ и Z⁵, каждый, означают С_1-6-алкокси.

15. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват по п.12, где Z³ и Z⁵, каждый, означают метокси.

16. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват по п.1, где Z³ и Z⁵ выбирают из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, аралкила, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, арилокси, аралкилокси, алкилтиокси, алкенилтиокси, алкинилтиокси, арилтиокси, аралкилтиокси, амино, гидрокси, тио, карбокси, формила, нитро и циано.

17. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват по п.1, где Х¹ является таким, что -Х¹-Х² означает -О-Х²-, -S-X², -SO₂-O-X² или -SO₂NZ¹⁰-X².

18. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват по п.1, где Х¹ является таким, что -Х¹-Х² означает -О-Х².

19. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват по п.1, где присутствует Х².

20. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват по п.1, где Х² отсутствует или -Х¹-Х²-эффектор отвечает формуле:

21. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват по п.19 или 20, где один из n и m представляет собой 0, или оба n и m представляют собой 0.

22. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват по любому одному из пп.19 или 20, где каждый Z⁹ означает кислород.

23. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват по любому одному из пп.19 или 20, где ни один или один из Y⁶ означает азот.

24. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват по п.1, где Х² отсутствует.

25. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват по п.1, где эффектор представляет собой цитотоксический или цитостатический агент.

26. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват по п.25, где эффектор связан с остатком соединения через атом кислорода или серы и -эффектор отвечает формуле (II):

где

Z¹² означает кислород или серу;

каждый Х⁴ независимо означает кислород, серу или NZ¹³, где каждый -Z¹³ независимо означает -(СН₂)₂-Z¹⁴, алкил или водород; и

каждый Z¹⁴ независимо означает хлор, бром, йод или мезилат.

27. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват по п.26, где Z¹² означает кислород.

28. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват по п.26 или п.27, где каждый Х⁴ означает NZ¹³.

29. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват по п.28, где каждый Z¹³ означает водород.

30. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват по п.26, где каждый Z¹⁴ означает бром или хлор.

31. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват по п.30, где каждый Z¹⁴ означает бром.

32. Композиция, содержащая соединение или фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид или сольват по п.1, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

33. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват по п.1 для применения в медицине.

34. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват по п.1 для применения в способе лечения или профилактики пролиферативного состояния.

35. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват для применения в способе лечения или профилактики по п.34, где пролиферативное состояние представляет собой предраковую или злокачественную клеточную пролиферацию, рак, лейкоз, псориаз, заболевание костей, фибропролиферативное нарушение или атеросклероз.

36. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват для применения в способе лечения или профилактики по п.35, где пролиферативное состояние выбирают из группы, состоящей из рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы, ободочной кишки, головы и шеи, почки, легкого, печени, яичника, простаты и кожи.

37. Способ лечения или профилактики пролиферативного состояния, причем вышеуказанный способ включает введение терапевтически или профилактически пригодного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида или сольвата по п.1 субъекту, нуждающемуся в этом.

38. Применение соединения или фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида или сольвата по п.1 для получения лекарственного средства, используемого в способе лечения или профилактики пролиферативного состояния.

39. Соединение по п.1, где указанный эффектор представляет собой молекулу, обладающую диагностической функцией.

40. Соединение по п.39, где указанный эффектор представляет собой флуорофор.

41. Соединение по п.40, где указанный флуорофор выбирают из группы, состоящей из кумаринов, резоруфинов, флуоресцеинов и родаминов.

42. Соединение по п.41, где указанный флуорофор представляет собой кумарин.

43. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват по п.25, где цитотоксический агент выбирают из бис(галогенэтил)фосфороамидатов, циклофосфамидов, гемцитабина, цитарабина, 5-фторурацила, 6-меркаптопурина, камптотецина, топотекана, доксорубицина, даунорубицина, дуокармицина, этопозида, диетопозида, комбретастатина А-4, винбластина, винкристина, AQ4N, гидроксимочевины, маитансинов, энедийенов, эпотилонов, таксанов, блеомицинов, калихеамицинов, колхицина, дакарбазина, дактиномицина, эпирубицина, производных эпирубицина, флударабина, гидроксимочевинопентатостатина, метотраксата, митомицина, митоксантрона, карбоплатина, цисплатина, такселов, 6-тиогуанина, винка-алкалоидов, координационных комплексов платины, антрацендионов, замещенных мочевин, производных метилгидразина и хлорметинов.

44. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид или сольват по п.43, где цитотоксический агент представляет гемцитабин.