从莽草酸生成磷酸奥司他韦的方法

摘要

本发明涉及制备式I的4，5-二氨基莽草酸衍生物及其可药用加成盐的方法，其中R¹、R^1’彼此独立地是H或烷基，R²是烷基，并且R³、R⁴彼此独立地是H或烷酰基，条件是R³和R⁴不都是H。式I的4，5-二氨基莽草酸衍生物、尤其是(3R，4R，5S)-5-氨基-4-乙酰基氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯-甲酸乙酯及其可药用加成盐是病毒神经氨酸苷酶的有效抑制剂。

主权项

1.制备式I的4，5-二氨基莽草酸衍生物及其可药用加成盐的方法 其中 R¹、R¹’彼此独立地是H或C_1-6烷基， R²是C_1-6烷基并且 R³、R⁴彼此独立地是H或C_1-6烷酰基，条件是R³和R⁴不都是H， 其特征在于 步骤a) 将式II的莽草酸 用R²OH酯化以形成式III化合物 其中R²如以上所定义； 步骤b) 通过将式III化合物与甲磺酰氯反应而制成式IV的三甲磺酸酯 其中R²如以上所定义， 步骤c) 通过叠氮化剂区域选择性S_N2-取代三甲磺酸酯IV的3-甲磺酸酯基团形成式V的叠氮化物 其中R²如以上所定义， 步骤d) 用三烷基亚磷酸酯还原式V的叠氮化物形成式VI的氮杂环丙烷 其中R²如以上所定义，R⁵和R⁶彼此独立地是C_1-6烷基， 步骤e) 打开式VI的氮杂环丙烷以形成式VII化合物 其中R¹、R¹’、R²、R⁵和R⁶如以上所定义， 步骤f) 将式VII的磷酰胺转化成式IX化合物 其中R¹、R¹’、R²、R³和R⁴如以上所定义， 步骤g) 还原式IX的叠氮化物以形成式I化合物，并且，如果需要的话，形成可药用加成盐。