一种戈舍瑞林的合成方法

摘要

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种纯液相片段法合成戈舍瑞林的新方法。一种戈舍瑞林的合成方法，所述的戈舍瑞林Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Tbu)-Leu-Arg-Pro-AZgly-NH2是由五肽片段Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-OH与四肽片段D-Ser(Tbu)-Leu-Arg-Pro-AZgly-NH2在缩合剂的存在下缩合而成。本发明采用5+4的片段合成法，可直接将五肽片段Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-OH和四肽片段D-Ser(Tbu)-Leu-Arg-Pro-AZgly-NH2在缩合剂的存在下缩合成戈舍瑞林。本方法不但缩短了合成周期、避免了传统方法中苛刻的反应条件，而且收率高、产品纯度好、成本低、反应条件温和、适合于工业化生产。

主权项

一种戈舍瑞林的合成方法，其特征在于所述的戈舍瑞林Pyr‑His‑ Trp‑Ser‑Tyr‑D‑Ser(Tbu)‑Leu‑Arg‑Pro‑AZgly‑NH2是由五肽片段Pyr‑His‑Trp‑Ser‑Tyr‑OH与四肽片段D‑Ser(Tbu)‑Leu‑Arg‑ Pro‑ AZgly‑NH2在缩合剂的存在下缩合而成；所述的五肽片段Pyr‑His‑Trp‑Ser‑Tyr‑OH由以下步骤合成：首先合成R1‑Pyr的活化酯，再与羧基端保护His(R2)反应，生成R1‑Pyr‑His(R2)；合成R1‑Pyr‑His(R2)的活化酯，与羧基端保护Trp(R3)反应，生成R1‑Pyr‑His(R2)‑Trp(R3)；合成R1‑Pyr‑His(R2)‑Trp(R3)的活化酯，与羧基端保护Ser(R4)反应，生成R1‑Pyr‑His(R2)‑Trp(R3)‑Ser(R4)；合成R1‑Pyr‑His(R2)‑Trp(R3)‑Ser(R4)的活化酯，与羧基端保护Tyr(R5)反应，生成R1‑Pyr‑His(R2)‑Trp(R3)‑Ser(R4)‑Tyr(R5)‑OMe，最后进行皂化和脱除侧链保护基，得到五肽片段Pyr‑His‑Trp‑Ser‑Tyr‑OH，其中R1为BOC、Z、Fmoc或H；R2为BOC、Z、Bzl、Trt、Tos、Bom、Dnp或H；R3为BOC、For、H或Z；R4为Bzl、H、Tbu、Z、Boc或Tos；R5为Bzl、H、Tbu、2,6‑di‑Cl‑Bzl、Me、 Z或 2‑Cl‑Z。