酶抑制剂

摘要

式(I)的化合物是组蛋白脱乙酰酶活性的抑制剂，并可用于治疗例如癌症，其中，R1是羧酸基(-COOH)或是可被一种或多种细胞内羧酸酯酶水解成羧酸基的酯基；R2是天然或非天然α氨基酸的侧链；Y是键、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR3-、-C(＝S)-NR3、-C(＝NH)NR3或-S(＝O)2NR3-，其中R3是氢或任选取代的C1-C6烷基；L1是式-(Alk1)m(Q)n(Alk2)p-的二价基团，其中，m、n和p独立为0或1，Q是：(i)具有5-13个环成员的任选取代的二价单环或双环碳环或杂环基团，或(ii)，当m和p都是0时是式-X2-Q1-或-Q1-X2-的二价基团，其中X2是-O-，S-或NRA-，其中RA是氢或任选取代的C1-C3烷基，Q1是具有5-13个环成员的任选取代的二价单环或双环碳环或杂环基团，Alk1和Alk2独立代表任选取代的二价C3-C7环烷基，或任选取代的直链或支链的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，所述基团可任选含有或终止于醚(-O-)、硫醚(-S-)或氨基(-NRA-)连接，其中，RA是氢或任选取代的C1-C3烷基；X1代表键；-C(＝O)；或-S(＝O)2-；-NR4C(＝O)-、-C(＝O)NR4-、-NR4C(＝O)NR5-、-NR4S(＝O)2-或-S(＝O)2NR4-，其中R4和R5独立为氢或任选取代的C1-C6烷基；z是0或1；A代表任选取代的单环、二环或三环碳环或杂环环系统，其中，基团R1R2NH-Y-L1-X1-[CH2]z-和HONHCO-[键合基]-结合于不同的环原子；和-[键合基]-代表连接A中的环原子与异羟肟酸基CONHOH的二价键合基，该键合基的长度，即从连接A的环原子的最后一个原子到连接异羟肟酸基的最后一个原子的长度，等于含有3-10个碳原子的无支链饱和烃链的长度。

主权项

1.式(I)的化合物或其盐：其中，R₁是可被一种或多种细胞内羧酸酯酶水解成羧酸基的通式为-(C＝O)OR₉的酯基，其中R₉是环戊基或乙基；R₂是氢，C₁-C₆烷基，苯基，苄基，苯基乙基，2-、3-或4-羟基苄基，环己基，叔丁氧基甲基或CH₃-S-CH₂CH₂-；基团-Y-L¹-X¹-[CH₂]_z-选自-C(＝O)-，-S(O)₂-，-C(＝O)CH₂O-，-CH₂-，-CH₂CH₂-，-CH2CH₂O-，CH₂CH₂CH₂O-，-C(＝O)NHCH₂-，-C(＝O)CH₂CH₂CH₂O-，-C(＝O)OCH₂-，-C(＝O)CH₂CH₂-，-C(＝O)CH₂-；A是以下取代的环体系(i)或(ii)之一，所述环任选地被甲氧基取代；其中，R₁₀是氢或C₁-C₆烷基，显示为连接到固定原子的被波浪线贯穿的键连接化合物(I)中的键合基，而显示为浮动的另一个键将所示的环系统中任何方便的环原子连接到R₁R₂CHNHYL¹X¹[CH₂]_z基团；或其中显示为连接到固定原子的用*标记的键连接到基团R₁R₂CHNHYL¹X¹[CH₂]_z，显示为连接到固定原子的用**标记的键连接到键合基；-[键合基]-代表以下二价基团中的一个：-(C＝O)-(CH₂)₆-^＊    -NH(C＝O)-(CH₂)₆-^＊    -(C＝O)-NH-(CH₂)₅-^*    -(C＝O)-NH-(CH₂)₆-^＊其中用*标记的键连接到异羟肟酸的碳原子上。