一种新胰高血糖素样肽类似物、组合物及其用途

摘要

本发明涉及一种新胰岛高血糖素样肽类似物和组合物，可用于上调哺乳动物的胰岛素表达和治疗糖尿病。更具体的，所述多肽衍生物具有至少一个肽模拟连接子，可能够提供长效的作用，用于治疗糖尿病和其他胰岛素分泌多肽相关的疾病、胰岛高血糖素水平伴随的胃肠功能和活性。

主权项

1.一种式(I)表示的GLP-1类似物、其组合物或其药学上可接受的盐， I 其特征在于： Xaa₇是天然的或非天然的，选自L-组氨酸、D-组氨酸、脱氨基-组氨酸、2-氨基-组氨酸、β-羟基-组氨酸、高组氨酸、α-氟甲基-组氨酸或α-甲基-组氨酸的氨基酸； Q选自下述连接子： 式中， R₁选自H、(C₁-C₆)烷基或(C₁-C₆)烷氧基； R₂选自H、(C₁-C₆)烷基或(C₁-C₆)烷氧基； R₃为H，或与R₁或R₂形成5-8元环； X选自H、F、OH、CF₃或O； Y选自H、OH、F或(C₁-C₆)烷基； Z选自N、C、O或S；其中， 当Z选自N、O或S时，W不存在；当Z是C时，W选自H或F； Xaa₁₄是天然或非天然的，选自丝氨酸或组氨酸的氨基酸，其中，所述氨基酸的一个或一个以上碳原子也可以任意地被一个或一个以上的烷基取代； Xaa₁₆是天然或非天然的，选自缬氨酸、赖氨酸或亮氨酸的氨基酸，其中，所述氨基酸的一个或多个碳原子也可以任意地被一个或多个烷基取代；或者Xaa₁₆是连接着T-U的赖氨酸； T选自γ-谷氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸或HOOC(CH₂)_nCOOH，其中， n选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26或27； 或者T选自 式中，k选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，m选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； U仅仅在T为选自γ-谷氨酸、β-丙氨酸或γ-氨基丁酸的氨基酸，或者T选自时存在，式中，k选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，m选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； U选自C₈-C₂₀脂肪酸， Xaa₁₈是天然或非天然的，选自丝氨酸、精氨酸或赖氨酸的氨基酸，其中，所述氨基酸的一个或多个碳原子也可以任意地被一个或多个的烷基取代；Xaa₂₂和Xaa₂₃是天然或非天然的，选自甘氨酸、氨基异丁酸或谷氨酸的氨基酸，其中，所述氨基酸的一个或多个碳原子也可以任意地被一个或多个烷基取代； Xaa₂₆、Xaa₂₇、Xaa₃₃、Xaa₃₄和Xaa₃₅是天然或非天然的，选自甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、亮氨酸、天冬酰胺或氨基异丁酸的氨基酸，其中，所述氨基酸的一个或多个碳原子也可以任意地被一个或多个烷基取代；或者Xaa₂₆是连接着T-U的赖氨酸； T选自γ-谷氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸或HOOC(CH₂)_nCOOH，其中， n选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26或27； 或者T选自 式中，k选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，m选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； U仅仅在T为选自γ-谷氨酸、β-丙氨酸或γ-氨基丁酸的氨基酸，或者T选自时存在，式中，k选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，m选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； U选自C₈-C₂₀脂肪酸， B选自甘氨酸，NH₂和OH代表游离酸的酰胺形式或末端氨基酸。当Xaa₂₆是天然或非天然的、选自甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、亮氨酸、天冬酰胺或没有连接T-U的α-氨基异丁酸，B为由2～5个天然或非天然氨基酸且必须有一个氨基酸是半胱氨酸组成的肽片段，例如，但不限于，半胱氨酸-丝氨酸-甘氨酸、半胱氨酸-丙氨酸或连接着半胱氨酸的甲氧基聚乙二醇马来酰亚胺； T选自γ-谷氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸或HOOC(CH₂)_nCOOH，其中， n选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26或27； 或者T选自 式中，k选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，m选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； U仅仅在T为选自γ-谷氨酸、β-丙氨酸或γ-氨基丁酸的氨基酸，或者T选自时存在，式中，k选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，m选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； U选自C₈-C₂₀脂肪酸。