ГЕТЕРОАРИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

摘要

1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:

и ,

или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

2. Композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или наполнитель.

3. Композиция по п.2 в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом.

4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что дополнительный терапевтический агент представляет собой химиотерапевтический агент.

5. Способ ингибирования одного или более из ErbB1, ErbB2, ErbB3 или ErbB4 или их мутантных вариантов у пациента или в биологическом образце, включающий этап введения указанному пациенту соединения по п.1 или приведения указанного биологического образца в контакт с соединением по п.1.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что активность одного или более из ErbB1, ErbB2 или ErbB4 или их мутантных вариантов ингибируют необратимо.

7. Способ по п.5, отличающийся тем, что активность одного или более из ErbB1, ErbB2 или ErbB4 или их мутантных вариантов необратимо ингибируют путем ковалентной модификации Cys797 в ErbB1, Cys805 в ErbB2 или Cys803 в ErbB4.

8. Способ лечения ErbB1-, ErbB2-, ErbB3- или ErbB4-опосредованного расстройства у пациента, который в этом нуждается, включающий этап введения указанному пациенту соединения по п.1.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанное расстройство представляет собой карциному, выбранную из рака молочной железы, глиобластомы, рака легких, рака головы и шеи, рака толстой и прямой кишки, рака мочевого пузыря, немелкоклеточного рака легких, плоскоклеточной карциномы, карциномы слюнной железы, карциномы яичника или рака поджелудочной железы.

10. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанное расстройство выбрано из нейрофиброматоза I типа (NF1), нейрофиброматоза II типа (NF2), новообразований из шванновских клеток (например MPNST) или шванномы.

11. Способ ингибирования активности одной или более ТЕС-киназ или их мутантных вариантов у пациента или в биологическом образце, включающий этап введения указанному пациенту соединения по п.1 или приведения указанного биологического образца в контакт с соединением по п.1.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что активность ТЕС-киназы или ее мутантных вариантов ингибируют необратимо.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что ТЕС-киназа выбрана из одной или более из ТЕС, ITK или ВМХ.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что активность одной или более из TEC, ITK или ВМХ необратимо ингибируют путем ковалентной модификации Cys449 в TEC, Cys442 в ITK или Cys496 в ВМХ.

15. Способ лечения опосредованного ТЕС-киназой расстройства у пациента, который в этом нуждается, включающий этап введения указанному пациенту соединения по п.1.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что указанное расстройство представляет собой аутоиммунное расстройство, воспалительное расстройство, пролиферативное расстройство, гиперпролиферативное заболевание, заболевание, вызванное расстройством иммунитета, заболевание дыхательных путей, заболевание костей и суставов, кожное расстройство, желудочно-кишечное расстройство, системное заболевание или отторжение аллотрансплантата.

17. Способ ингибирования активности BTK или ее мутантных вариантов у пациента или в биологическом образце, включающий этап введения указанному пациенту соединения по п.1 или приведения указанного биологического образца в контакт с соединением по п.1.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что активность BTK или ее мутантных вариантов ингибируют необратимо.

19. Способ по п.18, отличающийся тем, что активность BTK или ее мутантных вариантов необратимо ингибируют путем ковалентной модификации Cys481 в BTK.

20. Способ лечения BTK-опосредованного расстройства у нуждающегося в этом пациента, включающий этап введения указанному пациенту соединения по п.1.

21. Способ по п.20, отличающийся тем, что расстройство представляет собой аутоиммунное заболевание, гетероиммунное заболевание, воспалительное заболевание, рак, заболевание костей и суставов или тромбоэмболическое расстройство.

22. Способ по п.21, отличающийся тем, что расстройство выбрано из ревматоидного артрита, множественного склероза, В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, лейкоза ворсистых клеток, неходжкинской лимфомы, множественной миеломы, рака кости, костных метастазов, остеопороза, синдрома раздраженного кишечника, болезни Крона, волчанки или расстройств, связанных с трансплантацией почки.

23. Способ ингибирования активности JAK3 или ее мутантного варианта у пациента или в биологическом образце, включающий этап введения указанному пациенту соединения по п.1 или приведения указанного биологического образца в контакт с соединением по п.1.

24. Способ по п.23, отличающийся тем, что активность JAK3 или ее мутантного варианта ингибируют необратимо.

25. Способ по п.24, отличающийся тем, что активность JAK3 или ее мутантного варианта необратимо ингибируют путем ковалентной модификации Cys 909 в JAK3.

26. Способ лечения JAK3-опосредованного расстройства у нуждающегося в этом пациента, включающий этап введения указанному пациенту соединения по п.1.

27. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанное расстройство выбрано из аутоиммунного расстройства, воспалительного расстройства, нейродегенеративного расстройства или солидной, или гематологической опухоли.

28. Соединение формулы V:

,

где кольцо А представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из фенила, 8-10-членного бициклического частично ненасыщенного или арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

кольцо В представляет собой фенил, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, или 8-10-членное бициклическое частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S;

R^1' представляет собой двухвалентную активную группу;

R^y представляет собой водород, галоген, CN, низший алкил или низший галоалкил;

W представляет собой двухвалентную C_1-3-алкиленовую цепь, где одна метиленовая группа в W необязательно заменена на -NR²-, -N(R²)C(O)-, -C(O)N(R²)-, -N(R²)SO₂-, -SO₂N(R²)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- или -SO₂-;

R² представляет собой водород или необязательно замещенную С_1-6-алифатическую группу, или:

R² и заместитель в кольце А вместе с находящимися между ними атомами образуют 4-6-членное насыщенное кольцо, или:

R² и R^y вместе с находящимися между ними атомами образуют 4-7-членное карбоциклическое кольцо;

m равен 0-4;

каждый R^x независимо выбран из -R, галогена, -OR, -CN, -NO₂, -SO₂R, -SOR, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, -NRC(O)NR₂, -NRSO₂R или -N(R)₂; или:

R^x и R¹ вместе с находящимися между ними атомами образуют 5-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где указанное кольцо содержит в качестве заместителя активную группу и 0-3 групп, независимо выбранных из оксо, галогена, CN или C_1-6-алифатической группы; и

каждая группа R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6-алифатической группы, фенила, 4-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

Т представляет собой двухвалентный связывающий фрагмент; и

R^t представляет собой поддающийся обнаружению фрагмент.

29. Соединение формулы VI или VII:

,

где Кольцо А представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из фенила, 8-10-членного бициклического частично ненасыщенного или арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

кольцо В представляет собой фенил, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, или 8-10-членное бициклическое частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S;

R¹ представляет собой активную группу;

R^y представляет собой водород, галоген, CN, низший алкил или низший галоалкил;

W представляет собой двухвалентную С_1-3-алкиленовую цепь, где одна метиленовая группа в W необязательно заменена на -NR²-, -N(R²)C(O)-, -C(O)N(R²)-, -N(R²)SO₂-, -SO₂N(R²)-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -S-, -SO- или -SO₂-;

R² представляет собой водород или необязательно замещенную C_1-6-алифатическую группу, или:

R² и заместитель в кольце А вместе с находящимися между ними атомами образуют 4-6-членное насыщенное кольцо, или:

R² и R^y вместе с находящимися между ними атомами образуют 4-7-членное карбоциклическое кольцо;

m равен 0-4;

каждый R^x независимо выбран из -R, галогена, -OR, -CN, -NO₂, -SO₂R, -SOR, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, -NRC(O)NR₂, -NRSO₂R или -N(R)₂; или:

R^x и R¹ образуют вместе с находящимся между ними атомами 5-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода, или серы, где указанное кольцо содержит в качестве заместителя активную группу и 0-3 групп, независимо выбранных из оксо, галогена, CN или C_1-6-алифатической группы;

каждая группа R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6-алифатической группы, фенила, 4-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

Т представляет собой двухвалентный связывающий фрагмент; и

R^t представляет собой поддающийся обнаружению фрагмент.

30. Соединение по п.28 или 29, отличающееся тем, что Т выбран из:

,

, ,

, или

.

31. Соединение по п.28 или 29, отличающееся тем, что R^t представляет собой биотин.

32. Соединение по п.28 или 29, отличающееся тем, что R^t представляет собой сульфоксид биотина.

33. Соединение по п.28 или 29, отличающееся тем, что R^t представляет собой радиоизотоп.

34. Соединение по п.28 или 29, отличающееся тем, что R^t представляет собой флуоресцентную метку.

35. Соединение по п.28, имеющее одну из следующих структур:

.

36. Способ, включающий этапы:

(а) обеспечения одной или более тканей, типов клеток или их лизатов, полученных от пациента, которому вводили по меньшей мере одну дозу соединения формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли,

где кольцо А представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из фенила, 8-10-членного бициклического частично ненасыщенного или арильного кольца, 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероарильного кольца, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

кольцо В представляет собой фенил, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, или 8-10-членное бициклическое частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S;

R¹ представляет собой активную группу;

R^y представляет собой водород, галоген, CN, низший алкил или низший галоалкил;

W представляет собой двухвалентную C_1-3-алкиленовую цепь, где одна метиленовая группа в W необязательно заменена на -NR²-, -N(R²)C(O)-, -C(O)N(R²)-, -N(R²)SO₂-, -SO₂N(R²)-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -S-, -SO- или -SO₂-;

R² представляет собой водород или необязательно замещенную С_1-6-алифатическую группу, или:

R² и заместитель в кольце А вместе с находящимся между ними атомами образуют 4-6-членное насыщенное кольцо, или:

R² и R^y вместе с находящимся между ними атомами образуют 4-7-членное карбоциклическое кольцо;

m равен 0-4;

каждый R^x независимо выбран из -R, галогена, -OR, -CN, -NO₂, -SO₂R, -SOR, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, -NRC(O)NR₂, -NRSO₂R или -N(R)₂; или:

R^x и R¹ вместе с находящимися между ними атомами образуют 5-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо содержит в качестве заместителя активную группу и 0-3 групп, независимо выбранных из оксо, галогена, CN или C_1-6-алифатической группы; и

каждая группа R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6-алифатической группы, фенильного, 4-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

(b) приведения указанной ткани, типа клеток или их лизата в контакт с соединением формулы I, связанным с поддающимся обнаружению фрагментом с образованием зондового соединения, для ковалентной модификации по меньшей мере одной протеинкиназы, присутствующей в указанной ткани, типе клеток или их лизате; и

(c) измерения количества указанной протеинкиназы, ковалентно модифицированной зондовым соединением, для оценки оккупации указанной протеинкиназы указанным соединением формулы I по сравнению с оккупацией указанной протеинкиназы указанным зондовым соединением.

37. Способ по п.36, дополнительно включающий этап корректировки дозы соединения формулы I для повышения оккупации протеинкиназы.

38. Способ по п.36, дополнительно включающий этап корректировки дозы соединения формулы I для снижения оккупации протеинкиназы.

39. Способ по п.36, отличающийся тем, что этап измерения осуществляют с помощью одного из следующих способов: проточная цитометрия, Вестерн-блоттинг или иммуноферментный анализ (ELISA).