免疫抑制调节化合物

摘要

本发明提供能够抑制程序性细胞死亡1（PD1）信号通路的免疫抑制化合物。本发明进一步提供以肽为基础的组合物，其用于通过由免疫抑制信号的抑制引起的免疫增强作用治疗癌症或治疗传染病，其中通过PD-1、PD-L1、或PD-L2诱导免疫抑制信号的抑制，和利用它们的疗法，包括的免疫增强性底物作为活性组分。此外，本发明提供含有用于癌症、癌症转移、免疫缺陷、传染病等的预防性和/或治疗性试剂的肽部分的组合物的应用，以及肽部分作为检验或诊断试剂或关于这样的疾病的研究试剂的应用。

主权项

1.一种化学式（I）的化合物（I）或它的药物学上可接受的盐；其中；所述化合物包括至少5个氨基酸，A是从三个氨基酸长至全长的哺乳动物PD1胞外结构域片段的肽序列的氨基酸序列，其中所述胞外结构域片段选自FG环、BC环、C-C’环、C链、C’链至C’-C’’环、CC’环至C’链，或是Glu-Asp，或不存在；B是从三个氨基酸长至全长的哺乳动物PD1胞外结构域片段的肽序列的氨基酸序列，其中所述胞外结构域片段选自BC环、FG环、CC’环至C’链、C链、D链、C’链至C’-C’’环，或是Glu-Asp，或不存在；Z是（i）以任何顺序排列的从一个至四个肽序列，每一个是从三个氨基酸长至全长的哺乳动物PD1胞外结构域片段，其选自BC环、D链、FG环、G链、C链、F链、C’链、C’’链、C’’-D环、C’链至C’-C’’环、C’链至C’’链或D链至DE环；（ii）G-L-Z’G是从三个氨基酸长至全长的来自D链的哺乳动物PD1胞外结构域片段的肽序列的氨基酸序列，或不存在；L选自-CO(CH2)_n-NH-、或PEG2-20KD；‘n’是选自2至10的整数，两者都包括在内；和Z’是以任何顺序排列的一个至三个肽序列，每一个是三个氨基酸长至全长的选自FG环和G链的哺乳动物PD1胞外结构域片段；或（iii）以任何顺序排列的一个至四个肽序列，每一个是从三个氨基酸长至全长选自D-链、FG环和G链的哺乳动物PD1胞外结构域片段的肽序列，其中所述肽序列的两个或更多氨基酸结合在一起，以在任何两个所述片段之间或在所述片段内形成内酰胺键；D是以任何顺序排列的可达两个肽序列，每一个是从三个氨基酸长至全长选自BC环、FG环、CC’环至C’链的哺乳动物PD1胞外结构域片段，或不存在；E是以任何顺序排列的可达四个肽序列，每一个是从三个氨基酸长至全长选自BC环、D链、FG环、CC’环至C’链、G链、FG环至G链的哺乳动物PD1胞外结构域片段，或不存在；X和X’独立地选自赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丙酸、二氨基丁酸或化学式的烯烃氨基酸，其可选地与另外的赖氨酸连接；或X和X’结合在一起，与烯烃氨基酸形成环，所述烯烃氨基酸可选地与另外的赖氨酸连接；或X或X’的一个不存在或两者都不存在；‘m’是选自从1至6的整数，两者都包括在内；R₁选自由C₂-C₂₀酰基、PEG 2-20 KD分子组成的组；或不存在。R₂和R₃独立地选自由C₂-C₂₀酰基、PEG 2-20 KD、不存在或Ra-L'组成的组，；R_a选自生物素或马来酰亚胺基丙酸；L’选白连接子-CO(CH₂)_n-NH-、-CO(CH₂-CH₂-O-)_nNH或-COCH₂(-OCH₂-CH₂)_nNH-；和‘n’是选自2至10的整数，两者都包括在内；R₄和R₅独立地是NH₂，或R₄或R₅的一个或两个都不存在，在如上述定义的化学式I的化合物中，具有化学式I的所述化合物的附带条件为：a)可利用另外的天然或非天然的氨基酸取代可达5％但不超过25％的所述氨基酸；b)可省略不超过30％的所述氨基酸；c)在每一个所述肽序列中，可在任何位置上分别地添加可至2个的氨基酸；d)可通过还原的酰胺键(-CH₂NH-)取代可达5％但是不超过25％的所述肽键；e)可达100％的所述氨基酸可以是D-氨基酸；f)可达100％的所述氨基酸可以是相反顺序的。