5-氯异吲哚酮的合成方法

摘要

本发明公开了一种5-氯异吲哚酮的合成方法，以4-氯-2-甲基苯甲酸为起始反应物，依次经甲酯化反应、NBS溴化反应、胺解反应得产物，所述NBS溴化过程采用先双溴代后脱溴的路线得单溴纯品。本发明合成方法，克服了现有技术中NBS过量时双溴产物的掺杂，保证NBS过量的情况下，不用检测跟踪反应，而是原料完全反应后进行处理，不仅降低了成本，而且反应好控制，降低了操作的复杂程度，纯化比较简单，易于放大生产。

主权项

1.一种5-氯异吲哚酮的合成方法，以4-氯-2-甲基苯甲酸为起始反应物，依次经甲酯化反应、NBS溴化反应、胺解反应得产物，其特征在于：所述NBS溴化反应采用完全双溴代后再脱溴的路线得单溴纯品，具体合成路线如下：步骤一、酯化反应得4-氯-2甲基苯甲酸甲酯，结构式如（Ⅰ）将4-氯-2-甲基苯甲酸、硫酸和甲醇加热回流9-15小时，蒸掉溶剂后，用乙酸乙酯稀释，再用氢氧化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得无色油状液体，即化合物（Ⅰ），（Ⅰ）；步骤二、双溴代反应得4-氯-2-(二溴甲基)苯甲酸甲酯，结构式如（Ⅱ）将步骤一所得化合物（Ⅰ）、过量的N-溴代琥珀酰亚胺、过氧化（二）苯甲酰和四氯化碳加热回流6-8h，过滤后用饱和碳酸钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，浓缩后用甲醇重结晶得白色固体，即化合物（Ⅱ），（Ⅱ）；步骤三、脱溴反应得纯品4-氯-2-溴甲基苯甲酸甲酯，结构式如（Ⅲ）将步骤二所得化合物（Ⅱ）溶于四氢呋喃中，冰浴冷却至0-5℃，依次滴加磷酸二苯酯和N,N-二异丙基乙基胺，滴完后继续搅拌30min，然后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得白色固体，即化合物（Ⅲ）：（Ⅲ）步骤四、胺解反应得5-氯异吲哚酮，结构式如（Ⅳ）将步骤三所得化合物（Ⅲ）、氨甲醇溶液在高压釜中于65-75℃下搅拌8-12h，反应完成后冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯和水洗涤后溶于二甲亚砜中，再过滤，用水稀释滤液，析出固体，过滤并用水洗涤，真空下干燥得白色固体产物（Ⅳ）（Ⅳ）。