新的胃促胰酶抑制剂

摘要

本发明涉及新的胃促胰酶抑制剂。本发明涉及式(I)化合物，制备这些化合物的方法，其组合物、中间体以及衍生物，以及用于治疗炎性和丝氨酸蛋白酶介导的病症的方法。

主权项

1.式(I)化合物及其可药用盐：式(I)其中R¹选自氢和C_1-4烷基；选自芳基、当n是0并且R²或R³当中有一个是苯基时的环丙基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、二氢萘基、茚满基、四氢萘基、苯并二氧杂环戊烯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、苯并呋喃基和芴基并且环A任选被R²和R³取代；R²是1-2个独立地选自下列的取代基：C_1-6烷基、甲氧基、C_2-6烷氧基、C_1-6烷硫基、-OCF₃、-NH₂、-NHC_1-6烷基、-N二(C_1-6烷基)、芳基、芳氧基、卤素、羟基和硝基；并且其中R²的任何含有芳基的取代基任选被独立地选自下列的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基、C_1-6烷硫基、-NH₂、-NHC_1-6烷基、-N二(C_1-6烷基)、芳基、芳氧基、卤素、羟基和硝基；并且其中R²的任何上述含有C_1-6烷基或C_2-6烷氧基的取代基任选被独立地选自下列的取代基取代：-NR¹¹R¹²、芳基、1-3个卤素和羟基；其中R¹¹和R¹²独立地为氢；任选被羟基、芳基、-C(＝O)C_1-4烷氧基或-NR¹⁵R¹⁶取代的C_1-6烷基；或芳基；R¹⁵和R¹⁶是独立地选自氢、C_1-6烷基和芳基的取代基，并且所述R¹⁵和R¹⁶任选与它们所连接的原子一起形成5-7元环；R³是1-3个独立地选自下列的取代基：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、-OCF₃、-OCH₂C_2-6链烯基、-NH₂、-NHC_1-6烷基、-N二(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)Cy、-N(C_1-6烷基)C(＝O)Cy、-(NC(＝O))₂NH₂、-C(＝O)C_1-4烷氧基、-C(＝O)NR¹⁷R¹⁸、-C(＝O)NH(C_3-20环烷基)、-C(＝O)N(C_1-6烷基)(C_3-20环烷基)、- C(＝O)N(C_1-6烷基)Cy、-C(＝O)Cy、-OC(＝O)C_1-6烷基、脲基、卤素、羟基、硝基、氰基、芳基和芳氧基；其中R³的任何上述含有C_1-6烷基或C_1-6烷氧基的取代基任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：-NR²¹R²²、-NH(C_3-20环烷基)、-N(C_1-6烷基)(C_3-20环烷基)、-NHCy、-N(C_1-6烷基)Cy、芳基、羟基、卤素、-C(＝O)NR²³R²⁴、-OC(＝O)NR²⁵R²⁶、-C(＝O)C_1-4烷氧基和-C(＝O)Cy；其中所述R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶是独立地选自氢、C_1-6烷基和芳基的取代基，其中C_1-6烷基任选被下列基团取代：羟基、芳基、-C(＝O)C_1-4烷氧基、NH₂、NH(C_1-6烷基)或-N二(C_1-6烷基)；并且R¹⁷和R¹⁸、R₁₉和R²⁰、R²¹和R²²、R²³和R²⁴以及R²⁵和R²⁶任选与它们所连接的原子一起形成5-7元环；Cy是哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，所述哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基任选被选自下列的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷基C(＝O)C_1-6烷基、-C_1-6烷基C(＝O)C_1-6烷氧基、C_1-6烷基C(＝O)芳基、-C(＝O)C_1-6烷基、-C(＝O)C_1-6烷氧基、-C(＝O)芳基、-SO₂芳基、芳基、二氢苯并咪唑基、吡啶基、吲哚基、苯并三唑基和苯并噻唑基；其中Cy的任何含有芳基的取代基的芳基部分任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、卤素、羟基、NH₂、NH(C_1-6烷基)和-N二(C_1-6烷基)；并且其中吡啶基任选被芳基、1-3个卤素原子或1-3个氧代基取代基取代；并且其中R³的C_2-6链烯基和C_2-6炔基取代基任选被芳基或-C(＝O)NR²⁷R²⁸取代；其中所述R²⁷和R²⁸独立地为氢；任选被羟基、芳基、-C(＝O)C_1-4烷氧基、NH₂、NH(C_1-6烷基)或-N二(C_1-6烷基)取代的C_1-6烷基；或芳基；并且R²⁷和R²⁸任选与它们所连接的原子一起形成5-7元环；其中R³的芳基和C_3-20环烷基取代基任选被1-3个独立地选自R¹⁴的取代基取代；其中R¹⁴独立地为氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯基、C_1-6烷硫基、-NH₂、-NHC_1-6烷基、-N二(C_1-6烷基)、 芳基、芳氧基、卤素、羟基或硝基；并且R¹⁴的任一上述含有C_1-6烷基或C_1-6烷氧基的取代基任选在末端碳原子上被选自下列的取代基取代：-NR²⁹R³⁰、芳基、1-3个卤素原子或羟基；其中R²⁹和R³⁰独立地为氢；任选被羟基、芳基、-C(＝O)C_1-4烷氧基、NH₂、NH(C_1-6烷基)或-N二(C_1-6烷基)取代的C_1-6烷基；或芳基；并且R²⁹和R³⁰任选与它们所连接的原子一起形成5-7元环；n是0或1；W是O或S；X是氢或C_1-3烷基；Y为P(＝O)OR⁵R⁶；R⁵为氢；R⁶选自C_1-8烷基、芳基和羟基；其中C_1-8烷基任选被选自下列的取代基取代：C_1-6烷氧基、芳基和苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；其中R⁶的芳基取代基任选被独立地选自下列的取代基取代：C_1-6烷氧基和羟基；Z是选自：吲哚基、苯并噻吩基、萘基、喹啉基、异喹啉基、吡咯并[2，3-b]吡啶基和苯并噻唑酮；R⁴是1-3个选自下列的取代基：C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、芳基C_1-6烷基、卤素、-C(＝O)Cy、-C(＝O)NR³¹R³²、芳基、-CO₂H、氧代基和氰基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6链烯基和C_1-6烷氧基任选被芳基、C_3-20环烷基或1-3个卤素原子取代；并且芳基任选被独立地选自下列的取代基取代：C_1-6烷基和1-3个卤素原子；其中所述R³¹和R³²是独立地选自氢、C_1-6烷基和芳基的取代基，其中烷基任选被羟基、芳基、-C(＝O)C_1-4烷氧基、NH₂、NH(C_1-6烷基)或-N二(C_1-6烷基)取代；并且R³¹和R³²任选与它们所连接的原子一起形成5-7元环，其中上述芳基为苯基或萘基。