一种马波沙星的制备方法

摘要

本发明公开了一种马波沙星的制备方法：(1)将式(V)所示化合物与甲苯、三乙胺和N-甲基哌嗪搅拌混合，加热反应8～12h，降温至室温，加入纯化水和氢氧化钾，60～90℃反应3～5h，降温至20～25℃，分出水相，水相用盐酸调pH至6.8～7.2，二氯甲烷萃取，减压浓缩得式(IV)所示化合物；(2)将式(IV)所示化合物在水介质中，125～160℃于0.1～0.4Mpa下与氢氧化钾反应5～12h得到式(II)所示化合物，40～50℃，滴加甲酸水溶液、甲醛水溶液，70～75℃环化反应6～10h，反应物经后处理得马波沙星；本发明利用新的中间体制备马波沙星，反应时间短，成本低，产品纯度高，适宜商业化生产。

主权项

1.一种如式（Ⅰ）所示的马波沙星的制备方法，其特征在于所述的方法按照以下步骤进行：（1）将式（Ⅴ）所示的6,7,8-三氟-1,4-二氢-1-(N-甲基甲酰氨基)-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯与甲苯、三乙胺和N-甲基哌嗪搅拌混合，加热至回流，反应8~12h，降温至室温，加入水和氢氧化钾，再升温至60~90℃反应3~5小时，降温至20~25℃，分出水相，水相用盐酸调pH至6.8~7.2，然后用二氯甲烷萃取，取二氯甲烷层减压浓缩得式（Ⅳ）所示化合物：6,8-二氟-1,4-二氢-1-(N-甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸；所述的式（Ⅴ）所示的化合物与甲苯、三乙胺、N-甲基哌嗪、水和氢氧化钾的投料质量之比为1：4~7：0.2~0.6：0.4~0.6：4~7：0.3~0.8；（2）将式（Ⅳ）所示化合物在水介质中，125~160℃于0.1~0.4MPa下与氢氧化钾反应5~12h，得到式（Ⅱ）所示化合物：6-氟-1,4-二氢-8-羟基-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸或其钾盐，将反应液降温至40~50℃，滴加甲酸水溶液、甲醛水溶液，再升温至70~75℃环化反应6~10h，将反应液降温至0~5℃，过滤，滤饼用纯化水洗涤，过滤，将滤饼用纯化水溶解，用氨水调pH至8.5，用二氯甲烷萃取，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到马波沙星粗品，用50%乙醇溶液结晶，得到式（Ⅰ）所示马波沙星；步骤（2）中所述的式（Ⅳ）所示化合物与水、氢氧化钾的质量比为1：1.67~3.34：0.79~1.59；所述的甲酸水溶液折百后甲酸的体积用量以式（Ⅳ）所示化合物的质量计为1.33~2.66 mL/g、甲醛水溶液折百后甲醛的体积用量以式（Ⅳ）所示化合物的质量计为0.81~1.62mL/g；式（Ⅱ）中M为H或碱金属阳离子，所述碱金属阳离子为K⁺。