主权项 |
1.一种阿托伐他汀钙的制备方法,包括以下步骤:(a)5-甲基-2-苯基-1-(4-氟苯基)-3-(苯基胺甲酰基)-1,4-己二酮与2-(2-胺乙基)-1,3-二氧戊环在质子酸催化下反应生成中间体(1):<img file="FSA00000829391400011.GIF" wi="1740" he="672" />所用质子酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸或新戊酸;反应溶剂为甲基叔丁基醚、四氢呋喃或二氧六环;(b)中间体(1)与浓盐酸作用得到中间体(2):<img file="FSA00000829391400012.GIF" wi="1766" he="718" />(c)中间体(2)与1,3-二(三烷硅氧基)-1-烷氧基-1,3-丁二烯在非质子性溶剂中经路易斯酸催化反应得到中间体(3),反应温度-60~-20℃:<img file="FSA00000829391400021.GIF" wi="1980" he="822" />其中,R为甲基或者乙基,R<sup>1</sup>为甲基、乙基、丙基或叔丁基;所述路易斯酸为TiCl<sub>4</sub>、AlCl<sub>3</sub>、SrCl<sub>4</sub>、ZnCl<sub>2</sub>、BF<sub>3</sub>或SbF<sub>5</sub>;所述非质子性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环或乙醚;(d)中间体(3)在溶剂中经不对称催化氢化得到中间体(4),所用催化剂为CAS编号905709-79-7的Ru(R-C3-TunePhos)(acac)<sub>2</sub>,溶剂为甲醇、乙醇或甲醇与水的混合溶剂,反应温度为20-50℃,氢气压力为20-50bar:<img file="FSA00000829391400022.GIF" wi="1941" he="746" />(e)中间体(4)在甲苯中回流进行内酯化,得到中间体(5):<img file="FSA00000829391400031.GIF" wi="2043" he="887" />(f)中间体(5)与(R)-(+)-α-甲基苄胺反应得到中间体(6),中间体(6)碱性水解后与可溶性钙盐反应得到阿托伐他汀钙(6)。<img file="FSA00000829391400041.GIF" wi="2146" he="1647" /> |