(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的合成方法

摘要

本发明公开了一种合成维生素D3衍生物他卡西醇侧链的关键中间体(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的合成方法。包括以下步骤：(1)(S)-3-甲基-2-羟基丁酸的制备；(2)(S)-3-甲基-2-羟基丁酸乙酯的制备；(3)(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁酸乙酯的制备；(4)(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁醇的制备；(5)(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧基丁烷的制备；(6)(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的制备。本发明以天然存在的L-缬氨酸为原料及手性源，经过五步反应合成了(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧基丁烷，六步反应合成了(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷。

主权项

1.一种(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷(如式5所示)和(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷(如式6所示)的合成方法包括以下步骤：(1)(S)-3-甲基-2-羟基丁酸的制备：将L-缬氨酸和浓硫酸溶于水中，冰浴下滴加亚硝酸钠的水溶液，室温下反应，反应结束后调pH值，然后再经萃取、干燥、浓缩、重结晶得到(S)-3-甲基-2-羟基丁酸；(2)(S)-3-甲基-2-羟基丁酸乙酯的制备：将步骤一制得的(S)-3-甲基-2-羟基丁酸、碳酸钾和碘乙烷溶于N，N-二甲基甲酰胺，加热下搅拌反应，反应结束后经萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析分离得到(S)-3-甲基-2-羟基丁酸乙酯；(3)(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁酸乙酯的制备：在气体保护下，将步骤二制得的(S)-3-甲基-2-羟基丁酸乙酯、咪唑、叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)溶于二氯甲烷，室搅拌温反应，反应结束后经萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析分离得到(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁酸乙酯；(4)(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁醇的制备：将步骤三制得的(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁酸乙酯溶于乙醚和乙醇的混合溶剂中，冰浴下分批加入硼氢化锂，冰浴反应，然后室温反应，反应结束后经萃取、干燥、浓缩得到(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁醇；(5)(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧基丁烷的制备：惰性气体保护下，将步骤四制得的(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁醇，4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺和对甲苯磺酰氯溶于二氯甲烷，室温下反应，反应结束后经萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析分离得到(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧基丁烷；(6)(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的制备：将步骤五制得的(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧基丁烷，溴化锂加入丙酮中，回流反应，反应结束后经萃取、洗涤、浓缩、硅胶柱层析分离得到(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷。