一种比马前列素中间体的制备方法

摘要

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种比马前列素中间体2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯的制备方法，该方法采用甲基磷酸二甲酯与3-苯基丙酸乙酯置于无水四氢呋喃/二异丙基胺基锂中，保持-15～0℃反应0.5～4小时，薄板层析检测无原料斑点，滴加5mol/L盐酸至体系pH=3.0~4.0，升至室温，浓缩除去四氢呋喃，加水稀释，乙酸乙酯提取，用5mol/L盐酸洗涤有机相两次，水洗涤有机相两次，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后真空油泵抽至恒重得到产品。该方法生产工艺简单，条件温和，易于工业化生产。

主权项

一种2‑氧代‑4‑苯丁基磷酸二甲酯制备方法，其特征在于包括如下步骤：第一步，制备二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液（1）在搅拌下，在反应器中加入二异丙基胺与无水四氢呋喃混合均匀制得混合物a；（2）在搅拌下，于冰水浴下向混合物a中逐渐滴加正丁基锂正己烷或环己烷溶液，滴加完毕后控制温度为‑15℃～0℃下继续搅拌、反应0.5～4 h后停止搅拌制得二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液；第二步，制备2‑氧代‑4‑苯丁基磷酸二甲酯（1）在搅拌下，将3‑苯基丙酸乙酯、无水四氢呋喃、甲基磷酸二甲酯依次加入至单口烧瓶中混合均匀制得混合物b；（2）在搅拌下，控制温度为‑15℃～0℃下向混合物b中逐渐滴加第一步制得的二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液，滴加完毕后继续搅拌至3‑苯基丙酸乙酯消失为止，停止搅拌，自然升至室温得到混合物c；（3）向混合物c中滴加5 mol/L盐酸调节PH=3~4，旋去大量的四氢呋喃，得到混合物d；（4）向混合物d中加入水和乙酸乙酯进行分液萃取3次，得到有机相混合物e；（5）将有机相混合物e依次用5 mol/L盐酸洗涤两次，水洗两次，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋蒸出去溶剂，减压浓缩后真空油泵抽至恒重得到产品。