取代的2-(色满-6-基氧基)噻唑及其作为药物的用途,申请号CN201110418969.7-传众专利搜索

发明名称	取代的2-(色满-6-基氧基)噻唑及其作为药物的用途
摘要	本发明涉及式I的取代2-(色满-6-基氧基)噻唑，其中Ar、R2、R3和R4如权利要求中所定义。式I化合物是钠-钙交换体(NCX)抑制剂，特别是钠-钙交换体亚型1(NCX1)抑制剂，适于治疗细胞内钙失衡的各种障碍，例如心律不齐、心力衰竭和中风。本发明还涉及制备式I化合物的方法、它们作为药物的用途和包含它们的药物组合物。<img file="DSA00000636979600011.GIF" wi="1015" he="221" />
申请公布号	CN102993195A	申请公布日期	2013.03.27
申请号	CN201110418969.7	申请日期	2011.09.14
申请人	赛诺菲	发明人	W·切赫蒂斯基;J·韦斯顿;N·拉克尔曼;M·波德西瓦;P·阿恩特;K·沃思;H·戈格莱因;O·里策勒;V·克拉夫特;P·贝尔弗格;G·马科特
分类号	C07D417/12(2006.01)I;C07D417/14(2006.01)I;C07D487/04(2006.01)I;A61K31/427(2006.01)I;A61K31/4439(2006.01)I;A61P9/04(2006.01)I;A61P9/06(2006.01)I;A61P9/10(2006.01)I;A61P9/12(2006.01)I;A61P13/12(2006.01)I;A61P25/28(2006.01)I;A61P43/00(2006.01)I	主分类号	C07D417/12(2006.01)I
代理机构	北京市柳沈律师事务所 11105	代理人	封新琴
主权项	1.呈任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物的式I化合物或其药学上可接受的盐：<img file="FSA00000636979700011.GIF" wi="1020" he="220" />其中Ar选自苯基和5元或6元单环芳族杂环，所述苯基和5元或6元单环芳族杂环未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R1取代，其中所述杂环包含1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，及通过环碳原子键合；R1选自卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-、苯基、Het1、HO-、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-O-、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基-O-、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-O-、苯基-O-、Het1-O-和(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-S(O)<sub>n</sub>-，及与Ar中的相邻环碳原子键合的两个基团R1与携带它们的碳原子可以一起形成5-7元单不饱和环，所述5-7元单不饱和环包含0、1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，及所述5-7元单不饱和环未被取代或被一个或多个相同或不同的选自氟和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基的取代基取代；R2选自R5-N(R6)-C(O)-、R5-N(R6)-CH<sub>2</sub>-、R7-C(O)-NH-CH<sub>2</sub>-和R7-S(O)<sub>2</sub>-NH-CH<sub>2</sub>-；R3选自氢、卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-O-；R4是氢或一个或多个相同或不同的选自卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-O-的取代基；R5和R6彼此独立地选自氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基、(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)-二环烷基、苯基、Het1和Het2，其中(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R10取代，及(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基、(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)-二环烷基和Het2未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R11取代，或者基团R5和R6与携带它们的氮原子一起形成4-10元单环或二环的饱和或部分不饱和的杂环，所述杂环除携带R5和R6的氮原子外还包含0或1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子，及所述杂环未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R12取代；R7选自(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基、苯基、Het2和Het3，其中(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基和Het2未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R10取代，及苯基和Het3未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R13取代；R10选自R14、氟、HO-、氧代、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)<sub>2</sub>-O-、(HO)<sub>2</sub>P(O)-O-、(HO)<sub>2</sub>P(O)-O-CH<sub>2</sub>-O-C(O)-O-、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-S(O)<sub>n</sub>-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R16-N(R17)-C(O)-、R19-O-C(O)-和R16-N(R17)-S(O)<sub>2</sub>-；R11和R12彼此独立地选自(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、HO-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-、R16-N(R17)-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-、R19-O-C(O)-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-、R14、氟、HO-、氧代、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)<sub>2</sub>-O-、(HO)<sub>2</sub>P(O)-O-、(HO)<sub>2</sub>P(O)-O-CH<sub>2</sub>-O-C(O)-O-、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-S(O)<sub>n</sub>-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R16-N(R17)-C(O)-、R19-O-C(O)-和R16-N(R17)-S(O)<sub>2</sub>-；R13选自卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、HO-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-O-和R16-N(R17)-，及与R7中的相邻环碳原子键合的两个取代基R13与携带它们的碳原子可以一起形成5-7元单不饱和环，所述5-7元单不饱和环包含0、1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，及所述5-7元单不饱和环未被取代或被一个或多个相同或不同的选自氟和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基的取代基取代；R14是3-10元单环或二环，所述3-10元单环或二环是饱和、部分不饱和或芳族的，及包含0、1、2、3或4个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，及所述3-10元单环或二环未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R20取代；R15和R18彼此独立地选自(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-、苯基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-和Het1-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-；R16和R17彼此独立地选自氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-、苯基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-和Het1-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-；或者基团R16和R17与携带它们的氮原子一起形成4-7元单环饱和杂环，所述4-7元单环饱和杂环除携带R16和R17的氮原子外还包含0或1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子，及所述4-7元单环饱和杂环未被取代或被一个或多个相同或不同的选自氟和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基的取代基取代；R19选自氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-、苯基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-和Het1-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-；R20选自卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、HO-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基、HO-、氧代、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)<sub>2</sub>-O-、(HO)<sub>2</sub>P(O)-O-、(HO)<sub>2</sub>P(O)-O-CH<sub>2</sub>-O-C(O)-O-、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-S(O)<sub>n</sub>-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R18-O-C(O)-N(R17)-、NC-、R18-C(O)-、R16-N(R17)-C(O)-、R19-O-C(O)-和R16-N(R17)-S(O)<sub>2</sub>-；Het1是5元或6元单环芳族杂环，其包含1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，所述5元或6元单环芳族杂环未被取代或被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-O-的取代基取代；Het2是4-10元单环或二环的饱和或部分不饱和的杂环，其包含1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子；Het3是5-10元单环或二环的芳族杂环，其包含1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子；n选自0、1和2，其中所有数字n彼此独立；其中除非另有说明，所有苯基未被取代或被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基和-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基的取代基取代；其中所有环烷基和二环烷基，独立于可以存在于环烷基或二环烷基上的任何其它取代基，可以被一个或多个相同的选自氟和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基的取代基取代；其中所有烷基，独立于可以存在于烷基上的任何其它取代基，可以被一个或多个氟取代基取代。
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