单环-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的有效的联合应用

摘要

本发明涉及单环-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的有效的联合应用。更具体而言，本发明公开药用组合物，该药用组合物包括具有抗生素活性的式(I)化合物和式(II)至式(XIII)之一的β-内酰胺酶抑制剂，该组合物对革兰氏阴性菌具有活性，特别是对抗生素例如氨曲南、卡芦莫南和替吉莫南产生耐药性的此类细菌。该组合物任选包括另一种式(II)至式(XIII)、特别是式(V)或式(VI)之一的β-内酰胺酶抑制剂。

主权项

1.药用组合物，它包括下列化合物的组合产品：a)具有抗生素活性的下列式I化合物或其可药用盐：其中R1代表SO₃H、OSO₃H、CRaRa′COOH、OCRaRa′COOH、四唑-5-基、SO₂NHRb或CONHRc，其中Ra和Ra′独立选自氢；烷基；烯丙基；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；烷基氨基；二烷基氨基；烷氧基烷基和可被1-4个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；其中Rb为氢；烷基；烷氧基羰基；烷基氨基-羰基；苄基氨基羰基，其中苄基可以被1-5个选自下列基团的取代基取代：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；或苯基氨基羰基，其中苯基可以被1-5个选自下列基团的取代基取代：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；其中Rc为氢；烷基；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；烷氧基羰基；SO₂苯基；SO₂NH烷基；或可被1-4个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；R2和R3独立代表氢；烷基；链烯基；炔基；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；叠氮基；卤素；二卤代甲基；三卤代甲基；烷氧基羰基；羧基；磺酰基或CH₂X1，其中X1为叠氮基；氨基；羟基；氰基；羧基；氨基磺酰基；烷氧基羰基；烷酰基氨基；苯基氨基羰基；烷基氨基羰基；烷基氨基磺酰基；苯基氨基磺酰基，其中苯基可以被1-5个选自下列基团的取代基取代：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；或可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；R4代表氢、烷基、C(Rx)(Ry)Z，其中Rx和Ry独立选自氢；烷基；烯丙基；(C₃-C₆)环烷基；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；(C₂-C₇)烯烃和(C₂-C₇)炔；或者Rx和Ry一起可以形成亚烷基桥链-(CH₂)_n-，其中n为2-6的整数；并且Z为COOH；CH₂N(OH)COR′，其中R′为氢，烷基，烷基氨基，烷基羟基，可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基：烷基；羟基；烷基羟基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基和卤素；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；或可被1-4个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；或者Z为下列6个基团之一：在上述基团中：Rd为氢；氨基；单烷基氨基；羧基氨基烷基；烷氧基羰基；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；二苯基甲基；三苯甲基；或ORg，其中Rg为氢；烷基；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基和卤素；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基和卤素；Re和Rf独立选自氢；烷基；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基和卤素；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基和卤素；ORg，其中Rg为氢；烷基；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基和卤素；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基和卤素；二苯基甲基；三苯甲基或烷氧基羰基；或者当Re和Rf为邻位取代基时，Re和Rf一起也可以为-O-CH＝CH-CH₂-、-O-CH₂-CH₂-O-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-CH＝CH-或CH＝C(OH)-C(OH)＝CH-；Ri为氢；烷基；烷基氨基；烷基羟基；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；可被1-5个选自烷基、羟基的取代基取代的苯基；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；R5代表氢、烷基、卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、烷氧基、甲酰基氨基或烷基羰基氨基；R6代表可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；或可被1-4个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、羰基氨基和卤素；和下列b1)至b11)的β-内酰胺酶抑制剂之一一起；b1)下列式II的桥接的单环-内酰胺衍生物或其可药用盐：其中：R7代表SO₃H、OSO₃H或OCRjRj’COOH，其中Rj和Rj’独立选自氢；烷基；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；烷基氨基和烷氧基烷基；R8为烷氧基羰基氨基、α或β-氨基酸的酰基残基或式Q-(X)_r-Y-基团，其中Q为任选含有氮、硫和/或氧并任选与苯环或5-6元杂环稠合的3-6元环，该环任选被1-4个选自下列基团的取代基取代：烷基；烯丙基；羟基；烷基羟基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；可被取代的甲酰胺；羧酸；羰基烷氧基；氨基羰基；烷基氨基羰基；卤素；卤代甲基；二卤代甲基；三卤代甲基；磺酰胺；被选自烷基和烯丙基的取代基取代的磺酰胺；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基和卤素；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、卤素和苄基；可被烷基、氨基烷基或烷基羟基取代的脲；可被烷基、氨基烷基或烷基羟基取代的氨基甲酸酯；X代表1-6个原子长度并含有碳、氮、氧和/或硫原子的线性间隔基团，其中至多2个原子可以是氮原子，1个原子可以是氧或硫，r为0-1的整数；并且Y选自-CO-、-CS-、-NHCO--和-SO₂-；或者b2)通式III的单环-内酰胺衍生物或其可药用盐：其中：R4’代表氢、烷基、C(Rx′)(Ry′)Z′，其中Rx′和Ry′独立选自氢、烷基和(C₃-C₆)环烷基；Z′代表COOH或下列两个结构式之一的基团：Rd为氢；氨基；单烷基氨基；烷基；烷氧基羰基；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；二苯基甲基；三苯甲基；或ORg，其中Rg为氢；烷基；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基和卤素；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基和卤素；Re和Rf独立选自氢；烷基；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基和卤素；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基和卤素；ORg，其中Rg为氢；烷基；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基和卤素；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基和卤素；二苯基甲基；三苯甲基或烷氧基羰基；或者当Re和Rf为邻位取代基时，Re和Rf一起也可以为-O-CH＝CH-CH₂-、-O-CH₂-CH₂-O-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-CH＝CH-或CH＝C(OH)-C(OH)＝CH-；R6’代表可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；或可以被氨基、烷基氨基、羰基氨基或卤素取代的5-6元杂芳族环；或者b3)通式IV或V的青霉烷砜衍生物或其可药用盐：其中：R9代表COOH或5-6元单环或多环杂芳族基团；R10代表氢或卤素；R11代表CH₂R12；CH＝CHR12，其中R12为氢、卤素、氰基、羧酸、可以被取代的甲酰胺、烷氧基羰基或者是任选被1-5个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素，或者其任选与5-6元杂芳族环稠合；CH＝NR12′，其中R12′为氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羟基、烷基羟基；或者b4)通式VI的氧青霉烷衍生物或其可药用盐：其中：R13代表OR14；S(O)_nR14或可以被1-5个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳环：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；其中n＝0、1或2，R14为氢、烷基、(C₂-C₇)烯烃、(C₂-C₇)炔或可以被1-5个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；或者b5)通式VII的青霉烷衍生物或其可药用盐：其中：R15代表可被1-5个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；或者它任选与5-6元杂芳族环稠合和/或它任选与环外-亚甲基基团通过优选为(E)-构型的-CH＝CH-间隔基团结合；或者b6)通式VIII的头孢烷烯酸砜衍生物或其可药用盐：其中：R16代表COOR17，其中R17代表氢或烷基；或任选与5-6元杂芳族环稠合的5-6元杂芳族环，前者任选被1-5个选自下列基团的取代基取代：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素；和/或任选与环外-亚甲基通过优选为(E)-构型的-CH＝CH-间隔基团连接；或者b7)通式IX的碳青霉烯衍生物或其可药用盐：其中：R18代表-S-烷基、-S-(CH₂)₂-NH-CH＝NH或下面两个结构式之一的基团：其中Rk和Rl分别选自氢；烷基；2-、3-、4-羧基苯基和氨磺酰基；或者b8)通式X的硼酸酯衍生物或其可药用盐：其中R19代表5-6元杂芳族环，它可以被氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷基亚砜取代；或者b9)通式XI的硼酸酯衍生物或其可药用盐：其中：R20和21独立选自5-6元杂芳族环；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；或者b10)通式XII的膦酸酯衍生物：其中：R22选自可被1-5个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素，并且它任选与5-6元杂芳族环稠合；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基：烷基、羟基、烷基羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；或者b11)通式XIII的二氮杂双环辛烷衍生物：其中：R23代表氢、羧酸、烷氧基羰基或可以被取代的甲酰胺，并且R24代表SO₃H、OSO₃H或OCRjRj′COOH，其中Rj和Rj′独立选自氢、烷基、可以被取代的苯基、可以被取代的苄基、氨基烷基和烷氧基。