具有修饰的亚基间键和/或端基的寡核苷酸类似物

摘要

本发明涉及包含主链的寡聚物，所述主链包含由亚基间键连接的吗啉环结构序列，所述亚基间键使一个吗啉环结构的3’末端连接于邻近的吗啉环结构的5’末端，其中每个吗啉环结构结合于碱基配对部分，使得寡聚物可以以序列特异性方式与靶核酸结合。公开的化合物可用于治疗其中蛋白表达的抑制或异常mRNA剪接产物的修正产生有益治疗效果的疾病。

主权项

1.包含主链的寡聚物，所述主链包含由亚基间键连接的吗啉环结构序列，所述亚基间键使一个吗啉环结构的3’-末端连接于邻近的吗啉环结构的5’-末端，其中每个吗啉环结构结合于碱基配对部分，使得寡聚物可以以序列特异性方式与靶核酸结合，其中所述亚基间键具有以下一般结构(I)或其盐或异构体：并且其中每个亚基间键(I)独立地为键(A)或键(B)：其中对于(A)键：W每次出现时独立地为S或O；X每次出现时独立地为-N(CH₃)₂、-NR¹R²、-OR³，或者；Y每次出现时独立地为O或-NR²，R¹每次出现时独立地为氢或甲基；R²每次出现时独立地为氢或-LNR⁴R⁵R⁷；R³每次出现时独立地为氢或C¹-C⁶烃基；R⁴每次出现时独立地为氢、甲基、-C(=NH)NH₂、-Z-L-NHC(=NH)NH₂或-[C(O)CHR’NH]_mH，其中Z为羰基(C(O))或直连键，R’为天然氨基酸的侧链或其一个-或两个-碳的同系物，并且m为1至6；R⁵每次出现时独立地为氢、甲基或电子对;R⁶每次出现时独立地为氢或甲基;R⁷每次出现时独立地为氢、C₁-C₆烃基或C₁-C₆烃氧基烃基;L为任选的长度高达18个原子的连接基团，其包括烃基、烃氧基或烃基氨基，或其组合；并且其中对于(B)键:W每次出现时独立地为S或O;X每次出现时独立地为-NR⁸R⁹或-OR³；以及Y每次出现时独立地为O或-NR¹⁰,R⁸每次出现时独立地为氢或C₂-C₁₂烃基;R⁹每次出现时独立地为氢、C₁-C₁₂烃基、C₁-C₁₂芳烃基或芳基;R¹⁰每次出现时独立地为氢、C_1-C₁₂烃基或-LNR⁴R⁵R⁷;其中R⁸和R⁹可以连接以形成5-18元单环或二环的杂环，或者R⁸、R⁹或R³可以与R¹⁰连接以形成5-7元杂环，并且其中当X为4-哌嗪基时，X具有以下结构(III)：其中：R¹¹每次出现时独立地为C₂-C₁₂烃基、C₁-C₁₂氨基烃基、C₁-C₁₂烃基羰基、芳基、杂芳基或杂环基；以及R每次出现时独立地为电子对、氢或C₁-C₁₂烃基；以及R¹²每次出现时独立地为氢、C_1-C₁₂烃基、C_1-C₁₂氨基烃基、-NH₂、-CONH₂、-NR¹³R¹⁴、-NR¹³R¹⁴R¹⁵、C_1-C₁₂烃基羰基、氧、-CN、三氟甲基、酰胺基、脒基、脒基烃基、脒基烃基羰基、胍基、胍基烃基、胍基烃基羰基、胆酸酯、脱氧胆酸酯、芳基、杂芳基、杂环、-SR¹³或C₁-C₁₂烃氧基，其中R¹³、R¹⁴和R¹⁵每次出现时独立地为C_1-C₁₂烃基；以及其中至少一个亚基间键为(B)键。