含氮杂芳基化合物及其在增加内源性促红细胞生成素中的用途

摘要

本发明涉及适用于调节缺氧诱导因子并适用于通过增加体外和体内的内源性促红细胞生成素来治疗促红细胞生成素相关病况的化合物。

主权项

1.一种由式I表示的化合物：其中：q为0或1；p为0或1；R^a是-COOH或-WR⁸；限制条件为当R^a为-COOH时p为0且当R^a为-WR⁸时p为1；W选自由氧、-S(O)_n-和-NR⁹-组成的群组，其中n为0、1或2；R⁹选自由氢、烷基、经取代烷基、酰基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环及经取代杂环组成的群组；且R⁸选自由氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环及经取代杂环组成的群组；或者当W为-NR⁹-时，R⁸和R⁹连同其结合的氮原子可连接起来形成杂环或经取代杂环基，限制条件为当W为-S(O)_n-且n为1或2时，R⁸不为氢；R¹选自由下列各基组成的群组：氢；烷基；经取代烷基；烷氧基；经取代烷氧基；氨基；经取代氨基；氨基酰基；芳基；经取代芳基；卤素；杂芳基；经取代杂芳基；杂环；经取代杂环；及-XR⁶，其中X为氧、-S(O)_n-或-NR⁷-，其中n为0、1或2，R⁶选自由烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环和经取代杂环组成的群组，且R⁷为氢、烷基或芳基，或者当X为-NR⁷-时，R⁷和R⁸连同其结合的氮原子可连接起来形成杂环或经取代杂环基；R²和R³独立选自由下列各基组成的群组：氢；烷基；经取代烷基；芳基；经取代芳基；杂芳基；经取代杂芳基；卤素；羟基；氰基；-S(O)_n-N(R⁶)-R⁶，其中n为0、1或2；-NR⁶C(O)NR⁶R⁶；-XR⁶，其中X为氧、-S(O)_n-或-NR⁷-，其中n为0、1或2，各R⁶独立选自由氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环和经取代杂环组成的群组，限制条件为当X为-SO-或-SO₂-时，R⁶不为氢，且R⁷选自由氢、烷基、芳基组成的群组，或者R²、R³连同侧接于其上的碳原子形成经芳基取代的芳基、杂芳基或经取代杂芳基；R⁴和R⁵独立选自由下列各基组成的群组：氢；卤素；烷基；经取代烷基；烷氧基；经取代烷氧基；芳基；经取代芳基；杂芳基；经取代杂芳基；及-XR⁶，其中X为氧、-S(O)_n-或-NR⁷-，其中n为0、1或2，R⁶选自由烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环和经取代杂环组成的群组，且R⁷为氢、烷基或芳基，或者当X为-NR⁷-时，R⁷和R⁸连同其结合的氮原子可连接起来形成杂环或经取代杂环基；R选自由氢、氘和甲基组成的群组；R′选自由氢、氘、烷基和经取代烷基组成的群组；或者，R和R′及侧接于其上的碳可连接起来形成环烷基、经取代环烷基、杂环或经取代杂环基；R″选自由氢和烷基组成的群组，或者R″连同R′及侧接于其上的氮可连接起来形成杂环或经取代杂环基；R′″选自由羟基、烷氧基、经取代烷氧基、酰氧基、环烷氧基、经取代环烷氧基、芳氧基、经取代芳氧基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、芳基、-S(O)_n-R¹⁰组成的群组，其中R¹⁰选自由烷基、经取代烷基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基组成的群组，且n为0、1或2；及其医药上可接受的盐、酯和前药；限制条件在于当R、R′和R″为氢，q为0，且R^a为-COOH（p为0）或-WR⁸（p为1），W为氧且R⁸为氢时，则发生以下至少一种情况：1）R¹为氟；溴；碘；烷基；经取代烷基；烷氧基；氨酰基；经取代烷氧基；芳基；经取代芳基；杂芳基；经取代杂芳基；杂环；经取代杂环；及-XR⁶，其中X为氧、-S(O)_n-或-NR⁷-，其中n为0、1或2，R⁶选自由烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环和经取代杂环组成的群组，且R⁷为氢、烷基或芳基；或者2）R²为经取代烷基；芳基；经取代芳基；杂芳基；经取代杂芳基；氟；溴；碘；氰基；-XR⁶，其中X为氧、-S(O)_n-或-NR⁷-，其中n为0、1或2，R⁶选自由烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环和经取代杂环组成的群组，且R⁷为氢、烷基或芳基，限制条件在于：a）当R²为经取代烷基时，所述取代基不包括三氟甲基；b）-XR⁶不为烷氧基；和c）当-XR⁶为经取代烷氧基时，所述取代基不包括苄基或经选自由（C₁-C₅）烷基和（C₁-C₅）烷氧基组成的群组的取代基取代的苄基或者不包括下式的氟代烷氧基取代基：-O-[CH₂]_x-C_fH_(2f+1-g)F_g其中x为0或1；f为1至5的整数；且g为1至（2f+1）的整数；或3）R³为经取代烷基；芳基；经取代芳基；杂芳基；经取代杂芳基；溴；碘；-XR⁶，其中X为氧、-S(O)_n-或-NR⁷-，其中n为0、1或2，R⁶选自由烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环和经取代杂环组成的群组，且R⁷为氢、烷基或芳基，限制条件在于：a）当R³为经取代烷基时，所述取代基不包括三氟甲基；b）-XR⁶不为烷氧基；和c）当-XR⁶为经取代烷氧基时，所述取代基不包括苄基或经选自由（C₁-C₅）烷基和（C₁-C₅）烷氧基组成的群组的取代基取代的苄基或不包括下式的氟代烷氧基取代基：-O-[CH₂]_x-C_fH_(2f+1-g)F_g其中x为0或1；f为1至5的整数；且g为1至（2f+1）的整数；或4）R⁴为碘；经取代烷基；芳基；经取代芳基；杂芳基；经取代杂芳基；-XR⁶，其中X为氧、-S(O)_n-或-NR⁷-，其中n为0、1或2，R⁶选自由烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环和经取代杂环组成的群组，且R⁷为氢、烷基或芳基，限制条件在于：a）当R⁴为经取代烷基时，所述取代基不包括三氟甲基；b）-XR⁶不为烷氧基；和c）当-XR⁶为经取代烷氧基时，所述取代基不包括下式的氟代烷氧基取代基：-O-[CH₂]_x-C_fH_(2f+1-g)F_g其中x为0或1；f为1至5的整数；且g为1至（2f+1）的整数；或5）R⁵为碘；经取代烷基；芳基；经取代芳基；杂芳基；经取代杂芳基；-XR⁶，其中X为氧、-S(O)_n-或-NR⁷-，其中n为0、1或2，R⁶选自由烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环和经取代杂环组成的群组，且R⁷为氢、烷基或芳基，限制条件在于：a）当R⁵为经取代烷基时，所述取代基不包括三氟甲基；b）-XR⁶不为烷氧基；和c）当-XR⁶为经取代烷氧基时，所述取代基不包括下式的氟代烷氧基取代基：-O-[CH₂]_x-C_fH_(2f+1-g)F_g其中x为0或1；f为1至5的整数；且g为1至（2f+1）的整数；且进一步具有以下限制条件：当R¹、R³、R⁴和R⁵为氢时，R²不为溴。