联苯环辛二烯类木脂素的制备方法和其应用

摘要

提供一种式(I)所示联苯环辛二烯类木脂素的制备方法，及其在抗HIV-1中的应用。本发明的方法原料易得，方法简单，易操作，所得化合物具有显著的抗HIV-1活性。R₁＝OH，R₂＝OCH₃或者R₁＝OCH₃，R₂＝OH

主权项

1.结构式（Ⅰ）所示联苯环辛二烯类木脂素化合物的制备方法，以没食子酸为原料，经酯化，酚羟基保护，醚化，去保护，再次醚化，还原，卤代，亲核取代，Horner-Emmons试剂制备，Horner-Emmons反应，催化氢化，氧化偶合一系列反应得到结构式（Ⅰ）所示的化合物其特征在于所述的酯化是没食子酸羧基的酯化，将没食子酸gallic acid溶于适量醇中, 加酸催化，反应温度在室温-100℃，反应时间数小时到数十小时，反应完全后蒸去剩余的醇，洗涤，浓缩，重结晶即可得到目标产物，所述的醇是甲醇，乙醇，丙醇，酸是浓硫酸，氯化亚砜SOCl₂，当所用醇为甲醇时得到的产物是化合物1；所述的酚羟基保护是将上一步骤所得产物在有机溶剂中，与原甲酸酯, 在加热条件下，经酸催化，反应2-18小时，原甲酸酯是甲酯或乙酯，当所用的是原甲酸乙酯时，得到化合物2；其中化合物1和原甲酸酯的摩尔比是1:2-10，有机溶剂是苯，甲苯，二甲苯，也可以不要有机溶剂对反应没有影响，所述的酸是酸性树脂Ameberlyst或蒙脱土Montmorillonite；所述的醚化是将上一步骤羟基保护所得化合物2在极性溶剂中和室温-70℃下，碱与卤代烃反应2-18小时，得到目标产物，R是甲基CH₃，苄基Bn，当R=CH₃时，产物是化合物3，当R=Bn时，产物是化合物4，所述的极性溶剂是丙酮，甲醇，乙醇，二甲亚砜DMSO，碱是碳酸钾K₂CO₃，碳酸钠NaCO₃，氢氧化钠NaOH，氢氧化钾KOH，氢化钠NaH；所述的去保护是在醇中和室温下，上述化合物3酸化10分钟-2小时，得到化合物5；化合物4酸化10分钟-2小时，得到化合物6，所述的醇是甲醇，乙醇,异丙醇，酸是稀盐酸，稀硫酸，稀磷酸；所述的再次醚化是在干燥极性溶剂中和50℃-100℃下，化合物5, 碱，与二卤代甲烷反应，得到化合物7，所述极性溶剂是N,N-二甲基甲酰胺DMF， N,N-二甲基乙酰胺DMAC，碱是碳酸钾K₂CO₃，碳酸钠NaCO₃，氢化钠NaH，二卤代烃是二碘甲烷，二溴甲烷，1,1’-碘溴甲烷，1,1’-氯溴甲烷；所述的再次醚化是在极性溶剂中和室温-70℃下，化合物6，碱与甲基化试剂反应2-18小时，得到化合物8，所述的极性溶剂是丙酮，甲醇，乙醇，二甲亚砜DMSO，碱是碳酸钾K₂CO₃，碳酸钠NaCO₃，氢氧化钠NaOH，氢氧化钾KOH，氢化钠NaH，甲基化试剂是碘甲烷CH₃I，硫酸二甲酯CH₃)₂SO₄所述的还原是将上一步骤再次醚化所得产物经还原得到醇，在醚类溶液中，化合物7与还原剂作用得到化合物9；化合物8与还原剂作用得到化合物10，所述醚类溶液是乙醚，四氢呋喃，1,4-二氧六环；还原剂采用氢化铝锂LiAlH₄或二异丙基铝氢DIBAL-H或铝氢或硼氢化钙或硼烷或硼氢化钠-四氯化钛，用量相对于反应底物为1∶1的摩尔比，溶剂使用乙醚或四氢呋喃，反应温度0℃-80℃；所述的卤代是将上一步骤醚化所得醇产物化合物9与卤代试剂作用得卤代物，卤代试剂采用PX₃，其中X=I，Br，Cl，当X=Br时，产物是化合物11，用量相对于原料为1-3∶1的摩尔比，溶剂使用二氯甲烷或1,2-二氯乙烷或氯仿，室温或光照反应，所述的卤代是将上一步骤醚化所得醇产物化合物10在极性溶剂中，与卤代试剂作用得化合物12，所述卤代试剂采用PX₃，X是I，Br，Cl，当X=Br时，产物是化合物12；或者,卤代试剂采用NXS,式中X=C，B，I或HX,式中X=I，Br，Cl或X₂,式中X=I，Br，Cl，极性溶剂为二氯甲烷，1,2-二氯乙烷,氯仿，所述的亲核取代是将上一步骤卤代所得产物在碱作用下与2-丁酮发生亲核取代反应，在非质子溶剂中，-78℃-100℃，化合物11与2-丁酮，碱作用得到化合物13；化合物12与2-丁酮，碱作用得到化合物14，所述非质子溶剂采用四氢呋喃THF，乙醚，二氧六环，苯，甲苯；所述碱采用二异丙基氨基锂LDA或六甲基硅基氨基锂LiHMDS或六甲基硅基氨基钠NaHMDS或六甲基硅基氨基钾KHMDS或丁基锂BuLi或氢化钠NaH或氢化钾KH，所述的Horner-Emmons试剂制备是将上一步骤亲核取代所得产物与亚磷酸脂反应得到Horner-Emmons试剂，亚磷酸脂采用亚磷酸甲酯或亚磷酸乙酯，用量相对于反应底物为1.5-5:1的摩尔比，不需要另加溶剂，反应温度120℃-150℃，直至没有低沸点液体蒸出为止，当上一步骤化合物12与所用亚磷酸脂为亚磷酸三乙酯反应R=C₂H₅时，生成产物化合物16，或者，在Dean-Stark装置，大于120℃温度条件下，化合物11与亚磷酸脂反应直至没有低沸点液体生成，即得到目标产物，所述亚磷酸脂是亚磷酸三甲酯，亚磷酸三乙酯，当所用亚磷酸脂为亚磷酸三乙酯时，R=C₂H₅时，生成产物化合物18，所述的Horner-Emmons反应是将上上步骤亲核取代所得产物与上一步骤 Horner-Emmons试剂制备所得产物在碱作用下发生Horner-Emmons反应，摩尔比为1:1-10，碱采用氢化钠或氢化钾或叔丁醇钾或叔丁醇钠或丁基锂，溶剂使用四氢呋喃或苯或甲苯或二甲苯，反应温度为80℃-120℃；在非质子有机溶剂中，化合物16或化合物14先与碱作用10-30分钟后在80℃-120℃温度下，加入化合物13或18，TLC跟踪反应原料消失；所述非质子有机溶剂是四氢呋喃THF，苯，甲苯，二甲苯，碱是氢化钠NaH，氢化钾KH，叔丁醇钾KO^tBu，丁基锂，所述的催化氢化是将上一步骤所得Horner-Emmons反应产物以过渡金属或贵金属为催化剂，室温通氢气，催化氢化，氢化反应采用的催化剂为镍、钯或铑，用量相对于反应底物重量比为0.1-100%，溶剂采用醇或酯或醚；将化合物19或20溶于有机溶剂中，加入一定比例的金属催化剂镍Ni或钯Pd或铑Rh，室温通氢气反应，10小时后可以得到还原产物化合物21，所述的氧化偶合是将上一步骤催化氢化所得产物在氧化剂作用下氧化偶合得到结构式为（I）的化合物，氧化剂采用2,3-二氯-5,6-二氰-1,4-苯醌DDQ或高氯酸铁，相应的溶剂为三氟乙酸，或五氯化钼MoCl₅，相应溶剂为二氯甲烷；用量相对于反应底物为5-1:1，反应温度为40℃-60℃，在二氯甲烷CH₂Cl₂中，室温到回流的温度下，化合物21与一定比例的五氯化钼MoCl₅作用即可得到结构式为(Ⅰ)的目标产物，