一种制备头孢他啶化合物的方法

摘要

本发明涉及一种制备头孢他啶化合物的方法，以7-氨基头孢烯酸（7-ACA）为起始原料，在7-ACA的3-位亚甲基引入吡啶离子得到7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸(7-APCA)盐酸盐，然后在7-APCA盐酸盐的7-位氨基上通过酰化反应引入带有噻唑环的侧链，再经过水解、精制反应等得到头孢他啶。本发明方法制备头孢他啶的合成方法操作简单、收率高，适合工业化生产。

主权项

1.一种式（I）所示的头孢他啶化合物的合成方法，(I)其特征在于，包括以下四个合成步骤： 步骤(1)：将7-ACA 加入到有机溶剂I中、然后加入六甲基二硅胺烷，在35～45℃下搅拌加热回流；在二甲苯胺催化下加入三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷，继续反应5小时，加入吡啶；反应结束后依次加入甲醇、稀盐酸，分层，水相中加入C-I醇类做分散剂，用三乙胺调PH至1.0～1.5，搅拌大量析出结晶，养晶30分钟，继续滴加至PH值为3.0～3.5；抽滤，用C-I醇洗涤后，真空干燥得到所需产物7-APCA的盐酸盐结晶；步骤(2)：将7-APCA和α-（2-氨基噻唑-4-基）-α-[（特-丁氧羰基）异丙氧亚氨基]乙酸巯基苯异噻唑酯加入到二氯甲烷和甲醇的溶剂中，然后加入三乙胺，10～15℃反应10～12小时，检测7-APCA残留，当7-APCA≤0.5%时，反应结束；降温至0～5℃，养晶；过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤干后真空干燥后得头孢他啶叔丁酯； 步骤(3)：将头孢他啶叔丁基酯溶于浓盐酸：甲酸重量比为2：1～3：2的混合溶液中，室温反应；滤液中缓慢加入丙酮，进行结晶，抽滤洗涤后，湿品真空干燥得到头孢他啶二盐酸盐；步骤(4)：把头孢他啶二盐酸盐溶于冰水中，过滤，滤液在0～5℃时，用 NaOH、碳酸钠重量比为2：1的混合溶液调节pH值，养晶，抽滤，用冷水、丙酮洗涤滤饼并干燥，得到白色头孢他啶晶体；所述步骤（1）中有机溶剂I选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯和四氯化碳的一种或两种的混合物；所述步骤（1）中C-I醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或异丁醇；所述步骤（1）中不需要通入氮气保护；所述步骤（2）中不需要加入催化剂。