用作ATR激酶抑制剂的2-氨基吡啶衍生物

摘要

本发明涉及用作ATR蛋白激酶抑制剂的吡啶化合物。本发明还涉及包含本发明化合物的药学上可接受的组合物；使用本发明化合物治疗各种疾病、障碍和病症的方法；制备本发明化合物的方法；用于制备本发明化合物的中间体；和在体外应用中使用所述化合物的方法，所述体外应用为例如激酶在生物学和病理学现象中的研究；这种激酶介导的胞内信号转导途径的研究；和新激酶抑制剂的对比评价。本发明的化合物具有式III，其中变量如本文所定义。

主权项

1.式III化合物：或其药学上可接受的盐，其中L₂是C_1-10脂族链，其中所述脂族链的至多三个亚甲基单元任选地被-O-、-S-、-N(R’)-或-CO-替代；R’是H或C_1-4烷基；m是0或1；R²是-Q或-Q-Q¹；Q是3－8元单环的环，具有0－4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；每个Q独立地且任选地被1－4个J^Q基团取代；Q任选地稠合于Q¹以构成稠合二环的环Q-Q¹；或者Q和Q¹任选地一起连接在碳原子上以构成螺环二环的环Q-Q¹；或者Q和Q¹一起构成桥连二环的环Q-Q¹，其中所述的桥为1－3个原子长；Q¹是3－8元单环的环，具有0－4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；每个Q¹独立地且任选地被1－4个J^Q1基团取代；L是-C(O)NH-或-C(O)N(C_1-6烷基)-；n是0或1；R¹是5－6元单环芳基或杂芳基环，具有0－4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述单环芳基或杂芳基环任选地稠合于另一个环，以构成8－10元二环芳基或杂芳基环，具有0－6个独立选自氮、氧或硫的杂原子；R¹任选地被1－5个J¹基团取代；每个J^Q、J^Q1和J¹独立地是卤素、-CN、-NO₂、V-R或-(V²)_m-Q³；V是C_1-10脂族链，其中0－3个亚甲基单元任选地且独立地被氧、氮、硫、C(O)、S(O)或S(O)₂替代；V任选地被1－6次出现的J^V取代；V²是C_1-10脂族链，其中0－3个亚甲基单元任选地且独立地被氧、氮、硫、C(O)、S(O)或S(O)₂替代；V任选地被1－6次出现的J^V2取代；m是0或1；Q³是3－8元饱和或不饱和单环的环，具有0－4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8－10元饱和或不饱和二环的环，具有0－6个独立选自氮、氧或硫的杂原子；每个Q³任选地被1－5个J^Q3取代；每个J^V和J^V2独立地是卤素、CN、NH₂、NO₂、C_1-4脂族基、NH(C_1-4脂族基)、N(C_1-4脂族基)₂、OH、O(C_1-4脂族基)、CO₂H、CO(C_1-4脂族基)、CO₂(C_1-4脂族基)、C(O)NH₂、C(O)NH(C_1-4脂族基)、C(O)N(C_1-4脂族基)₂、NHCO(C_1-4脂族基)、N(C_1-4脂族基)CO(C_1-4脂族基)、SO₂(C_1-4脂族基)、NHSO₂(C_1-4脂族基)或N(C_1-4脂族基)SO₂(C_1-4脂族基)，其中所述C_1-4脂族基任选地被卤素取代；J^Q3是卤素、氧、CN、NO₂、X-R或-(X)_p-Q⁴；p是0或1；X是C_1-10脂族基；其中所述C_1-6脂族基的1－3个亚甲基单元任选地被-NR、-O-、-S-、C(O)、S(O)₂或S(O)替代；其中X任选地且独立地被1－4次出现的NH₂、NH(C_1-4脂族基)、N(C_1-4脂族基)₂、卤素、C_1-4脂族基、OH、O(C_1-4脂族基)、NO₂、CN、CO(C_1-4脂族基)、CO₂H、CO₂(C_1-4脂族基)、C(O)NH₂、C(O)NH(C_1-4脂族基)、C(O)N(C_1-4脂族基)₂、SO(C_1-4脂族基)、SO₂(C_1-4脂族基)、SO₂NH(C_1-4脂族基)、SO₂NH(C_1-4脂族基)、NHC(O)(C_1-4脂族基)、N(C_1-4脂族基)C(O)(C_1-4脂族基)、NHSO₂(C_1-4脂族基)或N(C_1-4脂族基)SO₂(C_1-4脂族基)取代，其中所述C_1-4脂族基任选地被1－3次出现的卤素取代；Q⁴是3－8元饱和或不饱和单环的环，具有0－4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8－10元饱和或不饱和二环的环，具有0－6个独立选自氮、氧或硫的杂原子；每个Q⁴任选地被1－5个J^Q4取代；每个J^V、J^V2和J^Q4独立地是卤素、CN、或者C_1-4烷基，其中至多2个亚甲基单元任选地被O、N、S、C(O)、S(O)或S(O)₂替代；R是H或C_1-4烷基，其中所述C_1-4烷基任选地被1－4个卤素取代。