R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法

摘要

本发明涉及手性药物中间体R-β-氨基苯丁酸衍生物(I)及其药学上可接受的盐的制备方法，通过化学合成的方法包括使用拆分剂来拆分β-氨基苯丁酸衍生物的混旋体，得到所需的具有特定光学构型的目标物。该方法包括利用拆分剂二对甲苯甲酰-L-酒石酸和二对甲苯甲酰-D-酒石酸在醇类溶剂或醇类水溶液中的成盐拆分步骤，所得到的R-β-氨基苯丁酸衍生物(I)光学纯度高，正反拆分累积总收率高达70％以上。按该方法制备的R-β-氨基苯丁酸衍生物(I)可更好地用于药物合成。

主权项

1.一种如式(I)所示的手性药物中间体R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法，其中式(I)中，Ar为取代的或未取代的苯基，当Ar为取代的苯基时，取代基是1-5个氟原子；R₁是含1-6个碳原子的低级烷基；R₂是氢或氨基保护基，选自烷氧羰基和酰基；所述的烷氧羰基选自甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基；所述的酰基选自甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、苯甲酰基或苯乙酰基，其特征在于该制备方法包括下列步骤：(1)以相应的取代的或未取代的苯基乙酰乙酸酯作原料，与甲酸铵反应生成亚胺后用还原剂还原得到相应的β-氨基苯丁酸酯混旋体；(2)利用手性拆分剂在醇类溶剂或醇类水溶液中成盐析晶，拆分上述的β-氨基苯丁酸酯混旋体，得到相应的手性β-氨基苯丁酸酯和拆分剂所成的盐；(3)游离上述步骤所得到的手性的β-氨基苯丁酸酯和拆分剂所成的盐，任选进行氨基保护得到如式(I)所示的手性药物中间体R-β-氨基苯丁酸衍生物；其中，步骤(2)中所述的手性拆分剂为双酰化取代的手性酒石酸，该手性酒石酸选自二苯甲酰-D-酒石酸、二苯甲酰-L-酒石酸、二对甲苯甲酰-D-酒石酸或二对甲苯甲酰-L-酒石酸；其中，步骤(2)中所述的醇类溶剂为碳原子数小于3的低级脂肪醇；步骤(2)中所述的醇类水溶液为碳原子数小于3的低级脂肪醇的水溶液。