一种阿戈美拉汀的合成方法

摘要

本发明涉及一种阿戈美拉汀的合成方法，先以7-甲氧基-1-四氢萘酮(2)为原料，在正丁基锂的作用下与乙腈发生反应，得到1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基乙腈(3)；然后将化合物(3)与溶剂醋酸或甲苯混匀，加入二氯二氰基苯醌，在50℃至150℃下反应4-20h得到化合物(4)；再将化合物(4)加入氢化铝锂与四氢呋喃混匀的溶液中，在0℃至60℃下反应5-24h，得到(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(5)；最后将化合物(5)与三乙胺或吡啶混匀后加入乙酰氯，在0℃至25℃下反应1-5h，得到阿戈美拉汀(1)。本发明收率高，成本低，可控性好，反应后处理简单，环保，适合工业化生产褪黑激素类抗抑郁药。

主权项

一种阿戈美拉汀的合成方法，其特征在于：A，1‑羟基‑7‑甲氧基‑1，2，3，4‑四氢‑1‑萘基乙腈(3)的合成先量取7‑甲氧基‑1‑四氢萘酮(2)∶正丁基锂∶乙腈＝1∶(1～5)∶(1～5)摩尔比，再按照乙腈∶四氢呋喃或乙醚＝1∶(1～50)质量比量取四氢呋喃或乙醚；然后将乙腈加入到四氢呋喃或乙醚中，混匀后滴加正丁基锂，滴完搅拌0.5‑1h，最后将7‑甲氧基‑1‑四氢萘酮(2)用溶剂四氢呋喃或乙醚溶解后滴加到反应体系中，在‑78℃～0℃下反应1‑5h，得到1‑羟基‑7‑甲氧基‑1，2，3，4‑四氢‑1‑萘基乙腈(3)；B，(7‑甲氧基‑1‑萘基)乙腈(4)的合成先量取1‑羟基‑7‑甲氧基‑1，2，3，4‑四氢‑1‑萘基乙腈(3)∶二氯二氰基苯醌＝1∶(1～5)摩尔比，然后，将化合物(3)；醋酸或甲苯＝1∶(1～50)质量比量取醋酸或甲苯，将1‑羟基‑7‑甲氧基‑1，2，3，4‑四氢‑1‑萘基乙腈(3)加入到醋酸或甲苯中，再加入二氯二氰基苯醌，在50℃～150℃下反应4‑20h，得到(7‑甲氧基‑1‑萘基)乙腈(4)；C，(7‑甲氧基‑1‑萘基)乙胺(5)的合成先量取化合物(4)∶氢化铝锂＝1∶(1～5)摩尔比，然后，将氢化铝锂与四氢呋喃混匀，再加入化合物(4)，在0℃至60℃下反应5‑24h，得到(7‑甲氧基‑1‑萘基)乙胺(5)；四氢呋喃的用量为氢化铝锂∶四氢呋喃＝1∶(1～50)质量比；D，阿戈美拉汀(1)的合成先量取化合物(5)∶乙酰氯∶碱＝1∶(1～5)∶(1～5)摩尔比，然后，将化合物(5)与溶剂混匀，再加入碱，然后再加入乙酰氯，在0℃～25℃下反应1‑5h，得到阿戈美拉汀(1)；溶剂的用量为：化合物(5)∶溶剂＝1∶(1～50)质量比；所述溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿中的一种或者两种以上按任意比例混合的混合溶剂；所用碱为三乙胺或吡啶。