ФТАЛАЗИНОН И РОДСТВЕННЫЕ АНАЛОГИ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ СИРТУИНА

摘要

1. Соединение, представленное структурной формулой (IV):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

W выбирают из =N-, =CH- и -CH₂-;

каждый из Z¹, Z² и Z³, независимо выбирают из N и CR, где:

не больше чем один из Z¹, Z² и Z³ является N; и

каждый R независимо выбирают из водорода, галогена, -OH, -C≡N, фторзамещенного C₁-C₂ алкила, -O-(фторзамещенный алкил), -S-(фторзамещенный C₁-C₂ алкил), C₁-C₄ алкила, -O-(C₁-C₄ алкил), -S-(C₁-C₄ алкил), C₃-C₇ циклоалкила, -(C₁-C₂ алкил)-N(R³)(R³), -O-CH₂CH(OH)CH₂OH, -O-(C₁-C₃ алкил)-N(R³)(R³) и -N(R³)(R³);

R¹ выбирают из карбоцикла и гетероцикла, где R¹ необязательно замещен с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из галогена, -C≡N, C₁-C₄ алкила, =O, C₃-C₇ циклоалкила, фторзамещенного C₁-C₂ алкила, гидроксизамещенного -O-C₁-C₄ алкила, -O-R³, -S-R³, -(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -N(R³)(R³), -O-(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -(C₁-C₄ алкил)-O-(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -C(O)-N(R³)(R³) и -(C₁-C₄ алкил)-C(O)-N(R³)(R³), и когда R¹ является фенилом, R¹ также необязательно замещен с помощью арила, гетероцикла, -O-(гетероцикл), -O-(карбоцикл), метилендиокси, фторзамещенного метилендиокси, этилендиокси или фторзамещенного этилендиокси, где:

каждый R³ независимо выбирают из водорода и -C₁-C₄ алкила, где алкил необязательно замещен с помощью одного или более -OH, фтора, -NH₂, -NH(C₁-C₄ алкил), -N(C₁-C₄ алкил)₂, -NH(CH₂CH₂OCH₃) или -N(CH₂CH₂OCH₃)₂; или

два R³, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 4-8-членный гетероцикл, необязательно включающий один дополнительный гетероатом, выбранный из NH, S, S(=O), S(=O)₂ и O;

любой арильный, циклоалкильный, карбоциклильный, насыщенный гетероциклильный или гетероциклильный заместитель при R¹ необязательно замещен по любому способному к замещению атому углерода с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из -OH, -C₁-C₄ алкила, фтора, фторзамещенного C₁-C₄ алкила, -NH₂, -NH(C₁-C₄ алкил), -N(C₁-C₄ алкил)₂, -NH(CH₂CH₂OCH₃) и -N(CH₂CH₂OCH₃)₂; и

любой гетероциклильный или насыщенный гетероциклильный заместитель при R¹ необязательно замещен по любому способному к замещению атому азота с помощью C₁-C₄ алкила, фторзамещенного C₁-C₄ алкила или -(C₁-C₄ алкил)-O-(C₁-C₄ алкил);

R² выбирают из карбоцикла и гетероцикла, где R² необязательно замещен с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из галогена, -C≡N, C₁-C₄ алкила, C₃-C₇ циклоалкила, C₁-C₂ фторзамещенного алкила, -O-R³, -S-R³, -SO₂-R³, =O, -(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -N(R³)(R³), -O-(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -(C₁-C₄ алкил)-O-(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -C(O)-N(R³)(R³), -(C₁-C₄ алкил)-C(O)-N(R³)(R³), -O-фенила, фенила и второго гетероцикла, и когда R² является фенилом, R² также необязательно замещен с помощью -O-(второй гетероцикл), -O-(C₃-C₇ циклоалкил), метилендиокси, фторзамещенного метилендиокси, этилендиокси или фторзамещенного этилендиокси, где:

любой фенильный, второй гетероциклильный, насыщенный гетероциклильный или циклоалкильный заместитель при R² необязательно замещен по любому способному к замещению атому углерода с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из галогена, -C≡N, C₁-C₄ алкила, фторзамещенного C₁-C₂ алкила, -O-(фторзамещенного C₁-C₂ алкил), -O-(C₁-C₄ алкил), -S-(C₁-C₄ алкил), -S-(фторзамещенный C₁-C₂ алкил), -NH-(C₁-C₄ алкил) и -N-(C₁-C₄ алкил)₂; и

любой второй гетероциклильный или насыщенный гетероциклильный заместитель при R² замещен по любому способному к замещению атому азота с помощью C₁-C₄ алкила или фторзамещенного C₁-C₄ алкила;

X выбирают из -NH-C(=O)-†, -C(=O)-NH-†, -NH-C(=S)-†, -C(=S)-NH-†, -NH-S(=O)-†, -S(=O)-NH-†, -S(=O)₂-NH-†, -NH-S(=O)₂-†, -NH-S(=O)₂-NR⁴-†, -NR⁴-S(=O)₂-NH-†, -NH-C(=O)O-†, -OC(=O)NH-†, -NH-C(=O)NR⁴-†, -NR⁴-C(=O)NH-†, -NH-NR⁴-†, -NR⁴-NH-†, -O-NH-†, -NH-O-†, -CR⁴R⁵-NH-†, -NH-C(=NR⁴)-†, -C(=NR⁴)-NH-†, -C(=O)-NH-CR⁴R⁵-†, -NH-C(=O)-CR⁴R⁵-†, -CR⁴R⁵-NH-C(O)-†, -NH-C(=S)-CR⁴R⁵-†, -CR⁴R⁵-C(=S)-NH-†, -NH-S(=O)-CR⁴R⁵-†, -CR⁴R⁵-S(=O)-NH-†, -NH-S(=O)₂-CR⁴R⁵-†, -CR⁴R⁵-S(=O)₂-NH-†, -NH-C(=O)-O-CR⁴R⁵-†, -CR⁴R⁵-O-C(=O)-NH-†, -NH-C(=O)-NR⁴-CR⁴R⁵-† и -CR⁴R⁵-NH-C(=O)-O-†, где:

каждый из R⁴ и R⁵ независимо выбирают из водорода, C₁-C₄ алкила, -CF₃ и (C₁-C₃ алкил)-CF₃; и

† обозначает место, в котором X соединен с R¹; и

обозначает одинарную или двойную связь.

2. Соединение, представленное структурной формулой (I):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

W выбирают из =N-, =CH- и -CH₂-;

каждый из Z¹, Z² и Z³, независимо выбирают из N и CR, где:

не больше чем один из Z¹, Z² и Z³ является N; и

каждый R независимо выбирают из водорода, галогена, -OH, -C≡N, фторзамещенного C₁-C₂ алкила, -O-(фторзамещенный C₁-C₂ алкил), -S-(фторзамещенный C₁-C₂ алкил), C₁-C₄ алкила, -O-(C₁-C₄ алкил), -S-(C₁-C₄ алкил), C₃-C₇ циклоалкила, -(C₁-C₂ алкил)-N(R³)(R³), -O-CH₂CH(OH)CH₂OH, -O-(C₁-C₃ алкил)-N(R³)(R³) и -N(R³)(R³);

R¹ выбирают из карбоцикла и гетероцикла, где R¹ необязательно замещен с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из галогена, -C≡N, C₁-C₄ алкила, =O, C₃-C₇ циклоалкила, фторзамещенного C₁-C₂ алкила, гидроксизамещенного -O-C₁-C₄ алкила, -O-R³, -S-R³, -(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -N(R³)(R³), -O-(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -(C₁-C₄ алкил)-O-(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -C(O)-N(R3)(R3) и -(C₁-C₄ алкил)-C(O)-N(R³)(R³), и когда R¹ является фенилом, R¹ также необязательно замещен с помощью арила, гетероцикла, -O-(гетероцикл), -O-(карбоцикл), метилендиокси, фторзамещенного метилендиокси, этилендиокси или фторзамещенного этилендиокси, где:

каждый R³ независимо выбирают из водорода и -C₁-C₄ алкила, где алкил необязательно замещен с помощью одного или более -OH, фтора, -NH₂, -NH(C₁-C₄ алкил), -N(C₁-C₄ алкил)₂, -NH(CH₂CH₂OCH₃) или -N(CH₂CH₂OCH₃)₂; или

два R³, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 4-8-членный гетероцикл, необязательно включающий один дополнительный гетероатом, выбранный из NH, S, S(=O), S(=O)₂ и O;

любой арильный, циклоалкильный, карбоциклильный, насыщенный гетероциклильный или гетероциклильный заместитель при R¹ необязательно замещен по любому способному к замещению атому углерода с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из -OH, -C₁-C₄ алкила, фтора, фторзамещенного C₁-C₄ алкила, -NH₂, -NH(C₁-C₄ алкил), -N(C₁-C₄ алкил)₂, -NH(CH₂CH₂OCH₃) и -N(CH₂CH₂OCH₃)₂; и

любой гетероциклильный или насыщенный гетероциклильный заместитель при R¹ необязательно замещен по любому способному к замещению атому азота с помощью C₁-C₄ алкила, фторзамещенного C₁-C₄ алкила или -(C₁-C₄ алкил)-O-(C₁-C₄ алкил);

R² выбирают из карбоцикла и гетероцикла, где R² необязательно замещен с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из галогена, -C≡N, C₁-C₄ алкила, C₃-C₇ циклоалкила, C₁-C₂ фторзамещенного алкила, -O-R³, -S-R³, -SO₂-R³, =O, -(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -N(R³)(R³), -O-(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -(C₁-C₄ алкил)-O-(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -C(O)-N(R³)(R³), -(C₁-C₄ алкил)-C(O)-N(R³)(R³), -O-фенила, фенила и второго гетероцикла, и когда R² является фенилом, R² также необязательно замещен с помощью -O-(второй гетероцикл), -O-(C₃-C₇ циклоалкил), метилендиокси, фторзамещенного метилендиокси, этилендиокси или фторзамещенного этилендиокси, где:

любой фенильный, второй гетероциклильный, насыщенный гетероциклильный или циклоалкильный заместитель при R² необязательно замещен по любому способному к замещению атому углерода с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из галогена, -C≡N, C₁-C₄ алкила, фторзамещенного C₁-C₂ алкила, -O-(фторзамещенный C₁-C₂ алкил), -O-(C₁-C₄ алкил), -S-(C₁-C₄ алкил), -S-(фторзамещенный C₁-C₂ алкил), -NH-(C₁-C₄ алкил) и -N-(C₁-C₄ алкил)₂; и

любой второй гетероциклильный или насыщенный гетероциклильный заместитель при R² замещен по любому способному к замещению атому азота с помощью C₁-C₄ алкила или фторзамещенного C₁-C₄ алкила;

где, по меньшей мере, один из R¹ и R² является неароматическим карбоциклом или неароматическим гетероциклом;

X выбирают из -NH-C(=O)-†, -C(=O)-NH-†, -NH-C(=S)-†, -C(=S)-NH-†, -NH-S(=O)-†, -S(=O)-NH-†, -S(=O)₂-NH-†, -NH-S(=O)₂-†, -NH-S(=O)₂-NR⁴-†, -NR⁴-S(=O)₂-NH-†, -NH-C(=O)O-†, -OC(=O)NH-†, -NH-C(=O)NR⁴-†, -NR⁴-C(=O)NH-†, -NH-NR⁴-†, -NR⁴-NH-†, -O-NH-†, -NH-O-†, -NH-CR⁴R⁵-†, -CR⁴R⁵-NH-†, -NH-C(=NR⁴)-†, -C(=NR⁴)-NH-†, -C(=O)-NH-CR⁴R⁵-†, -NH-C(=O)-CR⁴R⁵-†, -CR⁴R⁵-NH-C(O)-†, -NH-C(=S)-CR⁴R⁵-†, -CR⁴R⁵-C(=S)-NH-†, -NH-S(=O)-CR⁴R⁵-†, -CR⁴R⁵-S(=O)-NH-†, -NH-S(=O)₂-CR⁴R⁵-†, -CR⁴R⁵-S(=O)₂-NH-†, -NH-C(=O)-O-CR⁴R⁵-†, -CR⁴R⁵-O-C(=O)-NH-†, -NH-C(=O)-NR⁴-CR⁴R⁵-† и -CR⁴R⁵-NH-C(=O)-O-†, где:

каждый из R⁴ и R⁵ независимо выбирают из водорода, C₁-C₄ алкила, -CF₃ и (C₁-C₃ алкил)-CF₃; и

† обозначает место, в котором X соединен с R¹; и

обозначает одинарную или двойную связь.

3. Соединение, представленное структурной формулой (II):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

W выбирают из =N-, =CH- и -CH₂-;

каждый из Z¹, Z² и Z³, независимо выбирают из N и CR, где:

не больше чем один из Z¹, Z² и Z³ является N; и

каждый R независимо выбирают из водорода, галогена, -OH, -C≡N, фторзамещенного C₁-C₂ алкила, -O-(фторзамещенный C₁-C₂ алкил), -S-(фторзамещенный C₁-C₂ алкил), C₁-C₄ алкила, -O-(C₁-C₄ алкил), -S-(C₁-C₄ алкил), C₃-C₇ циклоалкила, -(C₁-C₂ алкил)-N(R³)(R³), -O-CH₂CH(OH)CH₂OH, -O-(C₁-C₃ алкил)-N(R³)(R³) и -N(R³)(R³);

R¹ выбирают из карбоцикла и гетероцикла, где R¹ замещен с помощью гидрокси-C₁-C₄ алкокси и необязательно дополнительно замещен с помощью одного или более дополнительных заместителей, независимо выбранных из галогена, -C≡N, C₁-C₄ алкила, =O, C₃-C₇ циклоалкила, фторзамещенного C₁-C₂ алкила, гидроксизамещенного -O-C₁-C₄ алкила, -O-R³, -S-R³, -(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -N(R³)(R³), -O-(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -(C₁-C₄ алкил)-O-(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -C(O)-N(R³)(R³) и -(C₁-C₄ алкил)-C(O)-N(R³)(R³), и когда R¹ является фенилом, R¹ также необязательно замещен с помощью арила, гетероцикла, -O-(гетероцикл), -O-(карбоцикл), метилендиокси, фторзамещенного метилендиокси, этилендиокси или фторзамещенного этилендиокси, где:

каждый R³ независимо выбирают из водорода и -C₁-C₄ алкила, где алкил необязательно замещен с помощью одного или более -OH, фтора, -NH₂, -NH(C₁-C₄ алкил), -N(C₁-C₄ алкил)₂, -NH(CH₂CH₂OCH₃) или -N(CH₂CH₂OCH₃)₂; или

два R³, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 4-8-членный гетероцикл, необязательно включающий один дополнительный гетероатом, выбранный из NH, S, S(=O), S(=O)₂ и O;

любой арильный, циклоалкильный, карбоциклильный, насыщенный гетероциклильный или гетероциклильный заместитель при R¹ необязательно замещен по любому способному к замещению атому углерода с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из -OH, -C₁-C₄ алкила, фтора, фторзамещенного C₁-C₄ алкила, -NH₂, -NH(C₁-C₄ алкил), -N(C₁-C₄ алкил)₂, -NH(CH₂CH₂OCH₃) и -N(CH₂CH₂OCH₃)₂; и

любой гетероциклильный или насыщенный гетероциклильный заместитель при R¹ необязательно замещен по любому способному к замещению атому азота с помощью C₁-C₄ алкила, фторзамещенного C₁-C₄ алкила или -(C₁-C₄ алкил)-O-(C₁-C₄ алкил);

R² выбирают из карбоцикла и гетероцикла, где R² необязательно замещен с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из галогена, -C≡N, C₁-C₄ алкила, C₃-C₇ циклоалкила, C₁-C₂ фторзамещенного алкила, -O-R³, -S-R³, -SO₂-R³, =O, -(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -N(R³)(R³), -O-(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -(C₁-C₄ алкил)-O-(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -C(O)-N(R³)(R³), -(C₁-C₄ алкил)-C(O)-N(R³)(R³), -O-фенила, фенила и второго гетероцикла, и когда R² является фенилом, R² также необязательно замещен с помощью -O-(второй гетероцикл), -O-(C₃-C₇ циклоалкил), метилендиокси, фторзамещенного метилендиокси, этилендиокси или фторзамещенного этилендиокси, где:

любой фенильный, второй гетероциклильный, насыщенный гетероциклильный или циклоалкильный заместитель при R² необязательно замещен по любому способному к замещению атому углерода с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из галогена, -C≡N, C₁-C₄ алкила, фторзамещенного C₁-C₂ алкила, -O-(фторзамещенный C₁-C₂ алкил), -O-(C₁-C₄ алкил), -S-(C₁-C₄ алкил), -S-(фторзамещенный C₁-C₂ фторзамещенный алкил), -NH-(C₁-C₄ алкил) и -N-(C₁-C₄ алкил)₂; и

любой второй гетероциклильный или насыщенный гетероциклильный заместитель при R² замещен по любому способному к замещению атому азота с помощью C₁-C₄ алкила или фторзамещенного C₁-C₄ алкила;

X выбирают из -NH-C(=O)-†, -C(=O)-NH-†, -NH-C(=S)-†, -C(=S)-NH-†, -NH-S(=O)-†, -S(=O)-NH-†, -S(=O)₂-NH-†, -NH-S(=O)₂-†, -NH-S(=O)₂-NR⁴-†, -NR⁴-S(=O)₂-NH-†, -NH-C(=O)O-†, -OC(=O)NH-†, -NH-C(=O)NR⁴-†, -NR⁴-C(=O)NH-†, -NH-NR⁴-†, -NR⁴-NH-†, -O-NH-†, -NH-O-†, -NH-CR⁴R⁵-†, -CR⁴R⁵-NH-†, -NH-C(=NR⁴)-†, -C(=NR⁴)-NH-†, -C(=O)-NH-CR⁴R⁵-†, -NH-C(=O)-CR⁴R⁵-†, -CR⁴R⁵-NH-C(O)-†, -NH-C(=S)-CR⁴R⁵-†, -CR⁴R⁵-C(=S)-NH-†, -NH-S(=O)-CR⁴R⁵-†, -CR⁴R⁵-S(=O)-NH-†, -NH-S(=O)₂-CR⁴R⁵-†, -CR⁴R⁵-S(=O)₂-NH-†, -NH-C(=O)-O-CR⁴R⁵-†, -CR⁴R⁵-O-C(=O)-NH-†, -NH-C(=O)-NR⁴-CR⁴R⁵-† и -CR⁴R⁵-NH-C(=O)-O-†, где:

каждый из R⁴ и R⁵ независимо выбирают из водорода, C₁-C₄ алкила, -CF₃ и (C₁-C₃ алкил)-CF₃; и

† обозначает место, в котором X соединен с R¹; и

обозначает одинарную или двойную связь.

4. Соединение по п.3, где R¹ выбирают из:

5. Соединение по п.4, где R¹ является

6. Соединение, представленное структурной формулой (III):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

W выбирают из =N-, =CH- и -CH₂-;

один из Z² или Z³ является N, а другой из Z² и Z³ является CR;

каждый R независимо выбирают из водорода, галогена, -OH, -C≡N, фторзамещенного C₁-C₂ алкила, -O-(фторзамещенный C₁-C₂ алкил), -S-(фторзамещенный C₁-C₂ алкил), C₁-C₄ алкила, -O-(C₁-C₄ алкил), -S-(C₁-C₄ алкил), C₃-C₇ циклоалкила, -(C₁-C₂ алкил)-N(R³)(R³), -O-CH₂CH(OH)CH₂OH, -O-(C₁-C₃ алкил)-N(R³)(R³) и -N(R³)(R³);

R¹ выбирают из карбоцикла и гетероцикла, где R¹ необязательно замещен с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из галогена, -C≡N, C₁-C₄ алкила, =O, C₃-C₇ циклоалкила, фторзамещенного C₁-C₂ алкила, гидроксизамещенного -O-C₁-C₄ алкила, -O-R³, -S-R³, -(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -N(R³)(R³), -O-(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -(C₁-C₄ алкил)-O-(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -C(O)-N(R³)(R³) и -(C₁-C₄ алкил)-C(O)-N(R³)(R³), и когда R¹ является фенилом, R¹ также необязательно замещен с помощью арила, гетероцикла, O-(гетероцикл), -O-(карбоцикл), метилендиокси, фторзамещенного метилендиокси, этилендиокси или фторзамещенного этилендиокси, где:

каждый R³ независимо выбирают из водорода и -C₁-C₄ алкила, где алкил необязательно замещен с помощью одного или более -OH, фтора, -NH₂, -NH(C₁-C₄ алкил), -N(C₁-C₄ алкил)₂, -NH(CH₂CH₂OCH₃) или -N(CH₂CH₂OCH₃)₂; или

два R³, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 4-8-членный гетероцикл, необязательно включающий один дополнительный гетероатом, выбранный из NH, S, S(=O), S(=O)₂ и O;

любой арильный, циклоалкильный, карбоциклильный, насыщенный гетероциклильный или гетероциклильный заместитель при R¹ необязательно замещен по любому способному к замещению атому углерода с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из -OH, -C₁-C₄ алкила, фтора, фторзамещенного C₁-C₄ алкила, -NH₂, -NH(C₁-C₄ алкил), -N(C₁-C₄ алкил)₂, -NH(CH₂CH₂OCH₃) и -N(CH₂CH₂OCH₃)₂; и

любой гетероциклильный или насыщенный гетероциклильный заместитель при R¹ необязательно замещен по любому способному к замещению атому азота с помощью C₁-C₄ алкила, фторзамещенного C₁-C₄ алкила или -(C₁-C₄ алкил)-O-(C₁-C₄ алкил);

R² выбирают из карбоцикла и гетероцикла, где R² необязательно замещен с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из галогена, -C≡N, C₁-C₄ алкила, C₃-C₇ циклоалкила, C₁-C₂ фторзамещенного алкила, -O-R³, -S-R³, -SO₂-R³, =O, -(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -N(R³)(R³), -O-(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -(C₁-C₄ алкил)-O-(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -C(O)-N(R³)(R³), -(C₁-C₄ алкил)-C(O)-N(R³)(R³), -O-фенила, фенила и второго гетероцикла, и когда R² является фенилом, R² также необязательно замещен с помощью -O-(второй гетероцикл), -O-(C₃-C₇ циклоалкил), метилендиокси, фторзамещенного метилендиокси, этилендиокси или фторзамещенного этилендиокси, где:

любой фенильный, второй гетероциклильный, насыщенный гетероциклильный или циклоалкильный заместитель при R² необязательно замещен по любому способному к замещению атому углерода с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из галогена, -C≡N, C₁-C₄ алкила, фторзамещенного C₁-C₂ алкила, -O-(фторзамещенный C₁-C₂ алкил), -O-(C₁-C₄ алкил), -S-(C₁-C₄ алкил), -S-(фторзамещенный C₁-C₂ алкил), -NH-(C₁-C₄ алкил) и -N-(C₁-C₄ алкил)₂; и

любой второй гетероциклильный или насыщенный гетероциклильный заместитель при R² замещен по любому способному к замещению атому азота с помощью C₁-C₄ алкила или фторзамещенного C₁-C₄ алкила;

X выбирают из -NH-C(=O)-†, -C(=O)-NH-†, -NH-C(=S)-†, -C(=S)-NH-†, -NH-S(=O)-†, -S(=O)-NH-†, -S(=O)₂-NH-†, -NH-S(=O)₂-†, -NH-S(=O)₂-NR⁴-†, -NR⁴-S(=O)₂-NH-†, -NH-C(=O)O-†, -OC(=O)NH-†, -NH-C(=O)NR⁴-†, -NR⁴-C(=O)NH-†, -NH-NR⁴-†, -NR⁴-NH-†, -O-NH-†, -NH-O-†, -NH-CR⁴R⁵-†, -CR⁴R⁵-NH-†, -NH-C(=NR⁴)-†, -C(=NR⁴)-NH-†, -C(=O)-NH-CR⁴R⁵-†, -NH-C(=O)-CR⁴R⁵-†, -CR⁴R⁵-NH-C(O)-†, -NH-C(=S)-CR⁴R⁵-†, -CR⁴R⁵-C(=S)-NH-†, -NH-S(=O)-CR⁴R⁵-†, -CR⁴R⁵-S(=O)-NH-†, -NH-S(=O)₂-CR⁴R⁵-†, -CR⁴R⁵-S(=O)₂-NH-†, -NH-C(=O)-O-CR⁴R⁵-†, -CR⁴R⁵-O-C(=O)-NH-†, -NH-C(=O)-NR⁴-CR⁴R⁵-† и -CR⁴R⁵-NH-C(=O)-O-†, где:

каждый из R⁴ и R⁵ независимо выбирают из водорода, C₁-C₄ алкила, -CF₃ и (C₁-C₃ алкил)-CF₃; и

† обозначает место, в котором X соединен с R¹; и

обозначает одинарную или двойную связь.

7. Соединение по любому из пп.1, 2 и 6, где X является -NH-C(=O)-†.

8. Соединение по любому из пп.3-5, где X является -NH-C(=O)-†.

9. Соединение, представленное структурной формулой (V):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

W выбирают из =N-, =CH- и -CH₂-;

каждый из Z¹, Z² и Z³, независимо выбирают из N и CR, где:

не больше чем один из Z¹, Z² и Z³ является N; и

каждый R независимо выбирают из водорода, галогена, -OH, -C≡N, фторзамещенного C₁-C₂ алкила, -O-(фторзамещенный C₁-C₂ алкил), -S-(фторзамещенный C₁-C₂ алкил), C₁-C₄ алкила, -O-(C₁-C₄ алкил), -S-(C₁-C₄ алкил), C₃-C₇ циклоалкила, -(C₁-C₂ алкил)-N(R³)(R³), -O-CH₂CH(OH)CH₂OH, -O-(C₁-C₃ алкил)-N(R³)(R³) и -N(R³)(R³);

R¹ выбирают из карбоцикла и гетероцикла, где R¹ необязательно замещен с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из галогена, -C≡N, C₁-C₄ алкила, =O, C₃-C₇ циклоалкила, фторзамещенного C₁-C₂ алкила, гидроксизамещенного -O-C₁-C₄ алкила, -O-R³, -S-R³, -(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -N(R³)(R³), -O-(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -(C₁-C₄ алкил)-O-(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -C(O)-N(R³)(R³) и -(C₁-C₄ алкил)-C(O)-N(R³)(R³), и когда R¹ является фенилом, R¹ также необязательно замещен с помощью арила, гетероцикла, O-(гетероцикл), -O-(карбоцикл), метилендиокси, фторзамещенного метилендиокси, этилендиокси или фторзамещенного этилендиокси, где:

каждый R³ независимо выбирают из водорода и -C₁-C₄ алкила, где алкил необязательно замещен с помощью одного или более -OH, фтора, -NH₂, -NH(C₁-C₄ алкил), -N(C₁-C₄ алкил)₂, -NH(CH₂CH₂OCH₃) или -N(CH₂CH₂OCH₃)₂; или

два R³, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 4-8-членный гетероцикл, необязательно включающий один дополнительный гетероатом, выбранный из NH, S, S(=O), S(=O)₂ и O;

любой арильный, циклоалкильный, карбоциклильный, насыщенный гетероциклильный или гетероциклильный заместитель при R¹ необязательно замещен по любому способному к замещению атому углерода с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из -OH, -C₁-C₄ алкила, фтора, фторзамещенного C₁-C₄ алкила, -NH₂, -NH(C₁-C₄ алкил), -N(C₁-C₄ алкил)₂, -NH(CH₂CH₂OCH₃) и -N(CH₂CH₂OCH₃)₂; и

любой гетероциклильный или насыщенный гетероциклильный заместитель при любом R¹ заместителе необязательно замещен по любому способному к замещению атому азота с помощью C₁-C₄ алкила, фторзамещенного C₁-C₄ алкила или -(C₁-C₄ алкил)-O-(C₁-C₄ алкил);

R² выбирают из карбоцикла и гетероцикла, где R² необязательно замещен с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из галогена, -C≡N, C₁-C₄ алкила, C₃-C₇ циклоалкила, C₁-C₂ фторзамещенного алкила, -O-R³, -S-R³, -SO₂-R³, =O, -(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -N(R³)(R³), -O-(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -(C₁-C₄ алкил)-O-(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -C(O)-N(R³)(R³), -(C₁-C₄ алкил)-C(O)-N(R³)(R³), -O-фенила, фенила и второго гетероцикла, и когда R² является фенилом, R² также необязательно замещен с помощью -O-(второй гетероцикл), -O-(C₃-C₇ циклоалкил), метилендиокси, фторзамещенного метилендиокси, этилендиокси или фторзамещенного этилендиокси, где:

любой фенильный, второй гетероциклильный, насыщенный гетероциклильный или циклоалкильный заместитель при R² необязательно замещен по любому способному к замещению атому углерода с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из галогена, -C≡N, C₁-C₄ алкила, фторзамещенного C₁-C₂ алкила, -O-(фторзамещенный C₁-C₂ алкил), -O-(C₁-C₄ алкил), -S-(C₁-C₄ алкил), -S-(фторзамещенный C₁-C₂ алкил), -NH-(C₁-C₄ алкил) и -N-(C₁-C₄ алкил)₂; и

любой второй гетероциклильный или насыщенный гетероциклильный заместитель при R² замещен по любому способному к замещению атому азота с помощью C₁-C₄ алкила или фторзамещенного C₁-C₄ алкила;

X является -NH-C(=O)-CR⁴R⁵-†, где каждый из R⁴ и R⁵ независимо выбирают из водорода, C₁-C₄ алкила, -CF₃ и (C₁-C₃ алкил)-CF₃; и

† обозначает место, в котором X соединен с R¹; и

обозначает одинарную или двойную связь.

10. Соединение по любому из пп. 1, 2, 6 и 9, где R¹ выбирают из:

где R¹ необязательно замещен с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из галогена, C₁-C₄ алкила, фторзамещенного C₁-C₂ алкила, -(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -N(R³)(R³), -C(O)-N(R³XR³), =O и -O-R³; и когда R¹ является фенилом, R¹ дополнительно необязательно замещен с помощью пирролидинила.

11. Соединение по п.10, где R¹ замещен с помощью одной или более групп, независимо выбранных из -F, -CH₃, -CF₃, -OCH₃,

12. Соединение по п.11, где R¹ выбирают из:

13. Соединение по п.12, где R¹ выбирают из

14. Соединение по любому из пп. 1, 2, 3, 6 и 9, где R² выбирают из:

где R² необязательно замещен с помощью одной или более групп, независимо выбранных из галогена, =O, C₁-C₄ алкила, -(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -O-(C₂-C₄ алкил)-N(R³)(R³), C₁-C₂ фторзамещенного алкила, -O-R³, -SO₂-R³, -N(R³)(R³) и фенила.

15. Соединение по п.14, где R² необязательно замещен с помощью одной или более групп, независимо выбранных из =O, -F, -Cl, -CH₃, -CH(CH₃)CH₂CH₃, -CF₃, -CF₂H, -OCH₃, -OCF₃, -OCF₂H, -SO₂CH₃,

16. Соединение по п.15, где R² выбирают из:

1

17. Соединение по п.16, где R² выбирают из и

18. Соединение, выбранное из соединений номер 102, 105, 106, 107 и 108.

19. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп. 1, 2, 3, 6, 9 и 18, и фармацевтически приемлемый носитель.

20. Фармацевтическая композиция по п.19, дополнительно включающая дополнительное активное средство.

21. Способ лечения пациента, страдающего от резистентности к инсулину, от метаболического синдрома, диабета или его осложнений, или подверженного указанным заболеваниям, или повышения чувствительности к инсулину у пациента, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту композиции, включающей:

a. соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемую соль, где:

W выбирают из =N-, =CH- и -CH₂-;

каждый из Z¹, Z² и Z³, независимо выбирают из N и CR, где: не больше чем один из Z¹, Z² и Z³ является N; и

каждый R независимо выбирают из водорода, галогена, -OH, -C≡N, фторзамещенного C₁-C₂ алкила, -O-(фторзамещенный C₁-C₂ алкил), -S-(фторзамещенный C₁-C₂ алкил), C₁-C₄ алкила, -O-(C₁-C₄ алкил), -S-(C₁-C₄ алкил), C₃-C₇ циклоалкила, -(C₁-C₂ алкил)-N(R³)(R³), -O-CH₂CH(OH)CH₂OH, -O-(C₁-C₃ алкил)-N(R³)(R³) и -N(R³)(R³);

R¹ выбирают из карбоцикла и гетероцикла, где R¹ необязательно замещен с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из галогена, -C≡N, C₁-C₄ алкила, =O, C₃-C₇ циклоалкила, фторзамещенного C₁-C₂ алкила, гидроксизамещенного -O-C₁-C₄ алкила, -O-R³, -S-R³, -(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -N(R³)(R³), -O-(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -(C₁-C₄ алкил)-O-(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -C(O)-N(R³)(R³) и -(C₁-C₄ алкил)-C(O)-N(R³)(R³), и когда R¹ является фенилом, R¹ также необязательно замещен с помощью арила, гетероцикла, -O-(гетероцикл), -O-(карбоцикл), метилендиокси, фторзамещенного метилендиокси, этилендиокси или фторзамещенного этилендиокси, где:

каждый R³ независимо выбирают из водорода и -C₁-C₄ алкила, где алкил необязательно замещен с помощью одного или более -OH, фтора, -NH₂, -NH(C₁-C₄ алкил), -N(C₁-C₄ алкил)₂, -NH(CH₂CH₂OCH₃) или -N(CH₂CH₂OCH₃)₂; или

два R³, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 4-8-членный гетероцикл, необязательно включающий один дополнительный гетероатом, выбранный из NH, S, S(=O), S(=O)₂ и O;

любой арильный, циклоалкильный, карбоциклильный, насыщенный гетероциклильный или гетероциклильный заместитель при R¹ необязательно замещен по любому способному к замещению атому углерода с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из -OH, -C₁-C₄ алкила, фтора, фторзамещенного C₁-C₄ алкила, -NH₂, -NH(C₁-C₄ алкил), -N(C₁-C₄ алкил)₂, -NH(CH₂CH₂OCH₃) и -N(CH₂CH₂OCH₃)₂; и любой гетероциклильный или насыщенный гетероциклильный заместитель при R¹ необязательно замещен по любому способному к замещению атому азота с помощью C₁-C₄ алкила, фторзамещенного C₁-C₄ алкила или -(C₁-C₄ алкил)-O-(C₁-C₄ алкил);

R² выбирают из карбоцикла и гетероцикла, где R² необязательно замещен с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из галогена, -C≡N, C₁-C₄ алкила, C₃-C₇ циклоалкила, C₁-C₂ фторзамещенного алкила, -O-R³, -S-R³, -SO₂-R³, =O, -(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -N(R³)(R³), -O-(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -(C₁-C₄ алкил)-O-(C₁-C₄ алкил)-N(R³)(R³), -C(O)-N(R³)(R³), -(C₁-C₄ алкил)-C(O)-N(R³)(R³), -O-фенила, фенила и второго гетероцикла, и когда R² является фенилом, R² также необязательно замещен с помощью -O-(второй гетероцикл), -O-(C₃-C₇ циклоалкил), метилендиокси, фторзамещенного метилендиокси, этилендиокси или фторзамещенного этилендиокси, где:

любой фенильный, второй гетероциклильный, насыщенный гетероциклильный или циклоалкильный заместитель при R² необязательно замещен по любому способному к замещению атому углерода с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из галогена, -C≡N, C₁-C₄ алкила, фторзамещенного C₁-C₂ алкила, -O-(фторзамещенный C₁-C₂ алкил), -O-(C₁-C₄ алкил), -S-(C₁-C₄ алкил), -S-(фторзамещенный C₁-C₂ алкил), -NH-(C₁-C₄ алкил) и -N-(C₁-C₄ алкил)₂; и

любой второй гетероциклильный или насыщенный гетероциклильный заместитель при R² замещен по любому способному к замещению атому азота с помощью C₁-C₄ алкила или фторзамещенного C₁-C₄ алкила;

X выбирают из -NH-C(=O)-†, -C(=O)-NH-†, -NH-C(=S)-†, -C(=S)-NH-†, -NH-S(=O)-†, -S(=O)-NH-†, -S(=O)₂-NH-†, -NH-S(=O)₂-†, -NH-S(=O)₂-NR⁴-†, -NR⁴-S(=O)₂-NH-†, -NH-C(=O)O-†, -0C(=O)NH-†, -NH-C(=O)NR⁴-†, -NR⁴-C(=O)NH-†, -NH-NR⁴-†, -NR⁴-NH-†, -O-NH-†, -NH-O-†, -NH-CR⁴R⁵-†, -CR⁴R⁵-NH-†, -NH-C(=NR⁴)-†, -C(=NR⁴)-NH-†, -C(=O)-NH-CR⁴R⁵-†, -NH-C(=O)-CR⁴R⁵-†, -CR⁴R⁵-NH-C(O)-†, -NH-C(=S)-CR⁴R⁵-†, -CR⁴R⁵-C(=S)-NH-†, -NH-S(=O)-CR⁴R⁵-†, -CR⁴R⁵-S(=O)-NH-†, -NH-S(=O)₂-CR⁴R⁵-†, -CR⁴R⁵-S(=O)₂-NH-†, -NH-C(=O)-O-CR⁴R⁵-†, -CR⁴R⁵-O-C(=O)-NH-†, -NH-C(=O)-NR⁴-CR⁴R⁵-† и -CR⁴R⁵-NH-C(=O)-O-†, где:

каждый из R⁴ и R⁵ независимо выбирают из водорода, C₁-C₄ алкила, -CF₃ и (C₁-C₃ алкил)-CF₃; и

† обозначает место, в котором X соединен с R¹; и

обозначает одинарную или двойную связь; и

b. фармацевтически приемлемый носитель.

22. Способ по п.21, дополнительно включающий введение нуждающемуся в этом пациенту дополнительного терапевтического средства.