用于治疗CF的吡啶和吡嗪衍生物

摘要

本发明提供了恢复或增强突变型和/或野生型CFTR的功能以治疗囊性纤维化、原发性睫运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、呼吸道感染、肺癌、口干燥症和干燥性角膜结膜炎或便秘(IBS、IBD、阿片样物质诱导的)的吡啶和吡嗪衍生物。还包括包含这类衍生物的药物组合物。

主权项

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：A是N或CR^4a；R¹是H；任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₈烷基；C₂-C₈烯基；C₂-C₈炔基；C₃-C₁₀环烷基；C₅-C₁₀环烯基；-C₁-C₄烷基-C₃-C₈环烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₈烷氧基；卤素；SO₂NR⁸R⁹；SO₂R¹⁰；任选被一个或多个卤素原子取代的S-C₁-C₈烷基；S-C₆-C₁₄芳基；CN；NR¹¹R¹²；C(O)NR¹³R¹⁴；NR¹³SO₂R¹⁵；NR¹³C(O)R¹⁵；CO₂R¹⁵；-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基；或-(C₀-C₄烷基)-3-14元杂环基，其中所述的杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中所述的环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；R²是C₁-C₄卤代烷基；R³和R^4a各自独立地是H或任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₈烷基；R⁴是H或任选被一个或多个卤素取代的C₁-C₈烷基；R⁵是-(CH₂)_m-NR¹⁷R¹⁸、-(CH₂)_m-OR’；任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₈烷氧基；-(C₀-C₄烷基)-CO₂R¹⁵；-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基或-3-14元杂环基，其中所述的杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基和-(C₀-C₄烷基)-3-14元杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；R⁶是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₈烷基；C₃-C₁₀环烷基；-C₁-C₄烷基-C₃-C₈环烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₈烷氧基；OH；CN；卤素；-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基；或-(C₀-C₄烷基)-3-14元杂环基，其中所述的杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；其中所述的环烷基、环烯基、-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基和-(C₀-C₄烷基)-3-14元杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；或R⁶是H，且R⁵是-(CH₂)_m-NR¹⁷R¹⁸、-(CH₂)_m-OR’、任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₈烷氧基；-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基；-(C₀-C₄烷基)-3-14元杂环基，其中所述的杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；或-(C₀-C₄烷基)-CO₂R¹⁵，其中-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基和-(C₀-C₄烷基)-3-14元杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；或R⁴和R⁶与它们所键合的碳原子一起形成3-8元碳环环系；或R⁴和R⁵一起形成氧代基(C＝O)，且R⁶是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₄烷氧基；-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基；或-(C₀-C₄烷基)-3-14元杂环基，其中所述的杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述的芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；或R⁵和R⁶与它们所键合的碳原子一起形成含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环环系，其中该环系任选被一个或多个Z取代基取代；或R⁴和R⁵和R⁶与它们所键合的碳原子一起形成含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-8元杂环环系，其中该环系任选被一个或多个Z取代基取代；R’是H或任选被一个或多个卤素取代的C₁-C₈烷基；m是0、1、2或3；R⁸、R¹¹、R¹³和R¹⁷各自独立地是H、任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₈烷基、C₃-C₁₀环烷基或-(C₁-C₄烷基)-C₃-C₈环烷基；R⁹、R¹⁰、R¹²、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁸各自独立地是H；任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₈烷基；C₂-C₈烯基；C₂-C₈炔基；C₃-C₁₀环烷基；C₅-C₁₀环烯基；-C₁-C₄烷基-C₃-C₈环烷基；-(C₀-C₄烷基)-C₆-C₁₄芳基；或-(C₀-C₄烷基)-3-14元杂环基，其中所述的杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述的环烷基、环烯基、芳基和杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；或R⁸和R⁹、R¹¹和R¹²、R¹³和R¹⁴以及R¹⁷和R¹⁸与它们所连接的氮原子一起可以形成任选被一个或多个Z取代基取代的4-14元杂环基；Z独立地是OH、芳基、O-芳基、苄基、O-苄基、任选被一个或多个OH或NH₂基团取代的C₁-C₆烷基、任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₆烷基、任选被一个或多个OH或C₁-C₄烷氧基取代的C₁-C₆烷氧基、NR¹⁸(SO₂)R²¹、(SO₂)NR¹⁹R²¹、(SO₂)R²¹、NR¹⁸C(O)R²¹、C(O)NR¹⁹R²¹、NR¹⁸C(O)NR¹⁹R²¹、NR¹⁸C(O)OR¹⁹、NR¹⁹R²¹、C(O)OR¹⁹、C(O)R¹⁹、SR¹⁹、OR¹⁹、氧代基、CN、NO₂、卤素或3-14元杂环基，其中所述的杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子；R¹⁹和R²¹各自独立地是H；C₁-C₈烷基；C₃-C₈环烷基；C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基；(C₀-C₄烷基)-任选被一个或多个选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基和卤素的基团取代的芳基；(C₀-C₄烷基)-3-14元杂环基，所述杂环基包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个选自卤素、氧代基、C₁-C₆烷基和C(O)C₁-C₆烷基的基团取代；(C₀-C₄烷基)-O-任选被一个或多个选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基和卤素的基团取代的芳基；和(C₀-C₄烷基)-O-3-14元杂环基，所述杂环基包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个选自卤素、C₁-C₆烷基或C(O)C₁-C₆烷基的基团取代；其中所述的各烷基基团任选被一个或多个卤素原子、C₁-C₄烷氧基、C(O)NH₂、C(O)NHC₁-C₆烷基或C(O)N(C₁-C₆烷基)₂取代；或R¹⁹和R²¹与它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基包含一个或多个另外的选自N、O和S的杂原子，所述杂环基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：OH；卤素；芳基；包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环基；S(O)₂-芳基；S(O)₂-C₁-C₆烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C₁-C₆烷基；任选被一个或多个OH或C₁-C₄烷氧基取代的C₁-C₆烷氧基；和C(O)OC₁-C₆烷基，其中所述的芳基和杂环基取代基本身任选被C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷氧基取代。