厄洛替尼的合成方法

摘要

本发明是一种厄洛替尼的合成方法，该方法以3,4-二羟基苯甲醛为主要原料，经过双醚化、腈化、硝化、还原、环化得到厄洛替尼。本发明合成方法不需要经过4-氯喹唑啉中间体，避免使用高危险、高污染的卤化试剂，如氯化亚酚、三氯氧磷等，并且剔除了收率低且不好控制的氰基水解成酰胺反应步骤，反应的收率都较高，分离方便。本发明不使用氢气，操作安全简单，还原介质为适量的常用溶剂，溶剂可回收；常压即可顺利还原，不需要高压反应器，在产物的后处理过程中，可省去用有机溶剂多次抽提反应液的精制操作步骤，只需水洗干燥即可。本发明方法后处理简便，还原转化率及收率高，本发明生产工艺对环境污染小，产品质量安全可靠稳定。

主权项

一种厄洛替尼的合成方法，其特征在于，其步骤如下：（1）以3,4‑二羟基苯甲醛、氯乙基甲基醚为原料，在反应溶剂和碱作用下反应，将羟基转化为醚基得到化合物1即3,4‑二（甲氧基乙氧基）苯甲醛；所述的反应溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲苯和二甲苯的一种或几种混合；原料 3,4‑二羟基苯甲醛与氯乙基甲基醚的投料摩尔比为1:0.5～3；（2）化合物1和盐酸羟胺在反应溶剂作用下反应得到化合物2即3，4－二（甲氧基乙氧基）苯腈；所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、苯和二甲苯的一种或几种混合；化合物1与盐酸羟胺的投料摩尔比为1:1～3；（3）化合物2在硝酸中硝化得到化合物3即4，5－二（甲氧基乙氧基）－2－硝基苯腈；硝酸的质量分数为50%‑85%；反应时间1‑24小时，反应温度为0‑80℃；化合物2与硝酸的投料摩尔比为1:3～12；（4）化合物3还原得到化合物4即2‑氨基‑4,5‑二‑(2‑甲氧基乙氧基)苯腈；反应的溶剂为水、乙醇、甲醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜中一种或几种混合；还原剂为还原铁粉、水合肼、硼氢化钠、保险粉中的一种或几种混合；反应温度为10‑90℃；（5）3‑氨基苯乙炔和N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛在反应溶剂下反应得到化合物5即4，5－二（甲氧基乙氧基）－2－腈基苯脒；所述的反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或几种混合；反应温度为30‑150℃；3‑氨基苯乙炔和N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛的投料摩尔比为1:0.8～3；（6）化合物4与化合物5成环反应得到厄洛替尼；反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或几种混合；催化剂为乙酸、盐酸、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵中的一种或几种混合；反应温度为30‑150℃；化合物4与化合物5的投料摩尔比为1:0.8～3。