一种左乙拉西坦的制备方法

摘要

一种左乙拉西坦的制备方法，以乙拉西坦为起始原料与甲醛、二乙胺缩合得到(R，S)-N-[(1，1-二乙胺基)甲基]-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(化合物I)，产物在甲醇溶剂存在下与L-(+)-酒石酸进行拆分反应得到(S)-N-[(1，1-二乙胺基)甲基]-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺L-(+)-酒石酸盐(化合物II)，后者经强碱中和后，在C3-C8的醇类为溶剂下与无水甲酸或乙酸脱保护反应，经结晶、离心、烘干得到左乙拉西坦产品。本发明工艺总收率达到了55％，拆分工艺简单，且效率高，产品光学纯度大于99.6％，拆分剂及选用的溶剂基本合理，拆分后母液可以回收得到左乙拉西坦异构体或其盐的异构体，在强碱条件下消旋，得到消旋体，可以重复利用。

主权项

一种左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，采用乙拉西坦为原料，经与甲醛、二乙胺缩合、L‑（+）‑酒石酸拆分，中和，脱保护得到左乙拉西坦，包括步骤：(1)缩合反应：以甲苯，或苯，或C6‑C10的低级烷烃为溶剂，乙拉西坦与甲醛、二乙胺进行加热回流，得到(R,S)‑N‑[（1，1‑二乙胺基）甲基]‑2‑（2‑氧代吡咯烷‑1‑基）丁酰胺（化合物I），乙拉西坦与甲醛、二乙胺的重量比为1：0.23:0.38～0.57，每1g乙拉西坦所用的溶剂的体积为1～3ml；(2)拆分：用L‑（+）‑酒石酸为拆分剂，甲醇为溶剂，(R,S)‑N‑[（1，1‑二乙胺基）甲基]‑2‑（2‑氧代吡咯烷‑1‑基）丁酰胺（化合物I）拆分得到(S)‑N‑[（1，1‑二乙胺基）甲基]‑2‑（2‑氧代吡咯烷‑1‑基）丁酰胺L‑（+）‑酒石酸盐（化合物II），乙拉西坦与拆分剂物质的重量比为1：0.7～1；每1g乙拉西坦所用的拆分溶剂甲醇的体积为1～3ml；(3)中和反应：(S)‑N‑[（1，1‑二乙胺基）甲基]‑2‑（2‑氧代吡咯烷‑1‑基）丁酰胺L‑（+）‑酒石酸盐（化合物II）用水溶解，加碱调pH值大于12，用异戊醇溶剂萃取，得到(S)‑N‑[（1，1‑二乙胺基）甲基]‑2‑（2‑氧代吡咯烷‑1‑基）丁酰胺（化合物III）；(4)脱保护反应：以无水甲酸或乙酸为脱保护剂，以C3‑C8的醇类为溶剂，(S)‑N‑[（1，1‑二乙胺基）甲基]‑2‑（2‑氧代吡咯烷‑1‑基）丁酰胺（化合物III）与脱保护剂反应，结晶，得到产物(S)‑2‑（2‑氧代吡咯烷‑1‑基）丁酰胺（化合物IV），每1g乙拉西坦所用的脱保护剂的重量比为1：0.05～0.3。