一种头孢丙烯水合物的制备方法

摘要

本发明公开一种头孢丙烯或其水合物的制备、纯化方法。该方法是采用7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯(GCLE)为原料，经过多步反应和纯化制得头孢丙烯。本发明的制备方法过程简单，转化率高，头孢丙烯中顺式异构体含量高，并适合于大规模工业化生产的合成技术。本发明方法制备所得头孢丙烯水合物得率可达到85％以上，其中顺式异构体含量可高达93％。

主权项

1.一种式(I)所示头孢丙烯水合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)氮气保护下，GCLE、NaI、Ph₃P加入到有机溶剂中，0～40℃搅拌反应，反应完毕后经过水洗、静置分层获得有机相，有机相冷却至-10～10℃，加入氢氧化钠反应，反应完毕静置分层获得有机相，有机相降温至-40～10℃，加入异丙醇和乙醛反应，反应完毕后静置分层获得有机相，有机相浓缩至出现结晶，加入异丙醇搅拌并降温后过滤、干燥即可得到GPRE；其中，所述的有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷；(2)在五氯化磷、二氯甲烷混合溶液中，滴加入吡啶，冷却至-40～0℃后，然后加入GPRE反应，然后在-40～0℃加入1，2-丙二醇搅拌反应，反应完后加入间甲苯酚在-30～20℃反应，反应完毕后加入少量水，搅拌后静置分离水相，有机相用盐酸萃取后合并水相，水相用二氯甲烷洗涤，在-10～0℃用25％氢氧化钠溶液调节pH为1～5，得到APRA晶体，经过滤，丙酮洗涤，干燥后得到APRA；(3)预准备好的对羟基苯甘氨酸活性酯用氨水调节pH为碱性，加入APRA，然后用盐酸调节pH为酸性，加入固定化青霉素酰化酶PGA-450，在0-20℃搅拌反应，反应完毕过滤固定化青霉素酰化酶，母液水洗后加入二甲基甲酰胺(DMF)，减压浓缩后得到头孢丙烯DMF盐晶体，过滤后干燥得到头孢丙烯DMF盐，然后 加入水，用盐酸调节pH为2～6后，加入甲醇在-5-20℃反应，反应完毕经丙酮洗涤，干燥后得到头孢丙烯水合物；其反应路线为：