一种醛糖还原酶抑制剂非达司他的制备方法

摘要

一种醛糖还原酶抑制剂非达司他的制备方法。它以对氟苯酚与马来酰亚胺为初始反应原料，经加成反应、水解反应、手性拆分、水解反应、环化反应、布克尔反应与酰胺化反应得目标产物；在1-苯基-3-（4-氟苯氧基）-2,5-吡咯烷二酮制备过程中，采用丙酮作为溶剂，降低了工业化生产过程中有毒物质对人体的危害；在对2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸进行拆分过程中经多次选择性试验，采用含氨基的手性光学试剂（S）-α-苯乙胺为拆分试剂，经成盐，结晶析出非对映异构的化合物Ⅵ，其中通过甲醇重结晶后即可获得较高光学纯度的化合物Ⅵ。本方法成本低、收率较高、反应条件较为温和、反应环境较为友好、合成后处理操作简便并且安全，适合大规模制备。

主权项

1.一种醛糖还原酶抑制剂非达司他的制备方法，其特征在于，其步骤如下：（1）以式Ⅱ所示的化合物对氟苯酚和式Ⅲ所示的化合物N-苯基马来酰亚胺为初始原料，在有机溶剂中经碱催化Oxo-Michael加成反应，得式Ⅳ所示的化合物1-苯基-3-（4-氟苯氧基）-2,5-吡咯烷二酮；所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、苯、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮；所述的碱选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：叔丁胺、叔辛胺、环戊胺、十二烷基二甲基叔胺、十六烷基二甲基叔胺、椰油基二甲基叔胺、四甲基氢氧化铵、吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠；（2）化合物Ⅳ在酸性溶液中升温回流搅拌，水解完全后经后处理得式Ⅴ所示的化合物2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸化合物；所述的酸性溶液选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：盐酸、硫酸、冰醋酸、甲酸、丙酸、丁酸、庚二酸、丙二酸；（3）对化合物Ⅴ进行拆分；采用含氨基的手性光学试剂为拆分试剂，经成盐，结晶析出非对映异构的式Ⅵ表示的化合物（R）或者（S）2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸铵盐，通过重结晶获得光学纯度更高的 (S)-2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸铵盐；所述的手性拆分试剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：（S）-N,N-α-二甲基苯乙胺、（R）-N,N-α-二甲基苯乙胺、（S）-α-苯乙胺、（R）-α-苯乙胺；所述的反应溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、苯、1,2-二氯乙烷；所述的重结晶溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯；（4）将化合物Ⅵ溶解在有机溶剂中，经过酸性溶液酸化，得式Ⅶ所示的化合物（S）2-（4-氟苯氧基）-1,4丁二酸；所述的有机溶剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、苯、1,2-二氯乙烷；所述的酸性溶液选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：稀盐酸、稀硫酸、磷酸、硝酸；（5）化合物Ⅶ经酰化环合试剂的作用，生成式Ⅷ所示的化合物（S）-6-氟-3,4-二氢-4-2-H-1-苯并吡喃-2-羧酸；所述的酰化环合剂选自如下试剂中的一种或者任几种的任意比例的混合物：三氟化硼乙醚溶液、浓硫酸、多聚磷酸、焦磷酰氯；（6）化合物Ⅷ经布克尔反应得式Ⅸ所示的化合物（2S,4S）-6氟-2,3-二氢-2’,5’-二氧螺（4H-1-苯并吡喃-4,4’-咪唑烷）-2-羧酸；（7）化合物Ⅸ在有机溶剂中经酰化反应得式I所示的化合物（2S,4S）6-氟-2,3-二氢-2’,5’-二氧螺（4H-1-苯并吡喃-4,4’-咪唑基）-2-酰胺化合物；。