一种利用乌吉反应合成取代氨基羧酸的方法

摘要

本发明涉及一种取代氨基羧酸的合成方法，特别是利用乌吉(Ugi)反应合成取代氨基羧酸的方法。主要解决现有合成方法存在的反应条件苛刻，工业化程度不高的技术问题。本发明的技术方案：采用商业化可得的叔丁异腈为原料，通过Ugi反应获得相应的叔丁酰胺，尔后叔丁酰胺在三氟乙酸和水作用下温和的水解得到取代氨基羧酸，本发明合成工艺如下：上述工艺中，R，R¹，R²为C1～C20的烷基或芳基，第二步三氟乙酸与水的体积比为TFA∶H₂O＝1∶5到TFA∶H₂O＝100∶0；反应温度为室温到溶剂回流温度。

主权项

1.一种利用乌吉反应合成取代氨基羧酸的方法，其特征是包括下述步骤：叔丁基保护的二肽的制备：在100ml的干燥的圆底烧瓶中加入100ml无水甲醇，然后加入1g，7.63mmol4-氰基苯甲醛，将反应瓶里置换氮气三次，在氮气保护下，于10℃缓慢加入0.925g，7.63mmol 3-甲基苄胺，保持反应温度不高于10℃，投料完毕，溶液变成黄色，在10℃搅拌反应1小时后，在氮气保护下顺序投入1.18g，7.63mmol 2-氟-5-甲基苯甲酸和0.641g，7.63mmol叔丁基异氰，保持反应温度不高于10℃，投料完毕，反应液升到室温搅拌24小时，直到TLC检测起始原料消失，所述TLC为石油醚/乙酸乙酯＝5∶1，反应完成，将反应液减压旋干，蒸除溶剂后得到3.32g，7.04mmol产品1，收率92.27％；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.506-7.417(dd，4H)，7.099-7.085(d，1H)，6.992-6.954(t，2H)，6.921-6.891(t，2H)，6.652-6.634(d，1H)，6.551(s，1H)，6.161(s，1H)，5.490(s，1H)，4.559-4.519(dd，1H)，4.342-4.303(d，1H)，2.187(s，3H)，2.122(s，3H)，1.285(s，9H)；末段羧酸的制备：在50ml的干燥的圆底烧瓶中加入4ml三氟乙酸，16ml水，然后在室温加入1g，2.12mmol化合物1，投料完毕，反应液升到60℃搅拌24小时，直到TLC检测起始原料消失，所述TLC为石油醚/乙酸乙酯＝5∶1，反应完成，将反应液减压旋干得到0.55g，1.31mmol产品化合物2，收率61.95％；¹H NMR(DMSO，400MHz)：δ13.070(s，1H)，7.746-7.726(d，2H)，7.510-7.489(d，2H)，7.263(M，1H)，7.179-7.106(q，2H)，7.049-7.030(d，1H)，6.961-6.942(d，1H)，6.874-6.855(d，1H)，6.770(s，1H)，5.433(s，1H)，4.453(d，1H)，4.356(d，1H)，2.245(s，3H)，2.128(s，3H)；反应式如下：