作为尘螨1型肽酶变应原抑制剂的丙酮酰胺化合物

摘要

本发明总体上涉及治疗化合物领域，并且更具体地涉及式（X）的某些丙酮酰胺化合物（为了方便，本文统称为“PVA”化合物），它们特别抑制尘螨1型肽酶变应原（例如，Der p 1、Der f 1、Eur m 1）。本发明还涉及包括这类化合物的药物组合物，以及这类化合物和组合物在体外和体内两者中的用途，用于抑制尘螨1型肽酶变应原，以及用于治疗由尘螨1型肽酶变应原介导的疾病和失调、可通过抑制尘螨1型肽酶变应原而改善的疾病和失调、哮喘、鼻炎、变应性结膜炎、特应性皮炎、由尘螨触发的变应性病症、由尘螨1型肽酶变应原触发的变应性病症、以及犬特应性。

主权项

1.一种选自下式化合物的化合物、及其药学上可接受的盐、水合物、以及溶剂化物：其中-R¹独立地是-H或-R^1A；-R^1A独立地是饱和的脂肪族C_1-6烷基，并且是用一个或多个取代基-R^X1可选地取代的；-R²独立地是-H；-R³独立地是-H或-R^3A；-R^3A独立地是饱和的脂肪族C_1-3烷基；-R⁴独立地是-R^4A；-R^4A独立地是-Me；-R⁵独立地是-H；-R⁶独立地是-H或-R^6A；-R^6A独立地是饱和的脂肪族C_1-3烷基；-R⁷独立地是-H、-R^7A、或-R^7B；-R^7A独立地是饱和的脂肪族C_1-6烷基；-R^7B独立地是-L^7B1-R^7BB或-R^7BB；-L^7B1独立地是饱和的脂肪族C_1-3亚烷基；-R^7BB独立地是-R^7BB1、-R^7BB2、-R^7BB3、或-R^7BB4；-R^7BB1独立地是苯基或萘基，并且是用一个或多个取代基-R^X3可选地取代的；-R^7BB2独立地是C_5-10杂芳基，并且是用一个或多个取代基-R^X3可选地取代的；-R^7BB3独立地是C_3-7环烷基，并且是用一个或多个取代基-R^X2可选地取代的；或可选地稠合到用一个或多个取代基-R^X3可选地取代的苯环上；-R^7BB4独立地是饱和的桥接C_5-10环烷基，并且是用一个或多个取代基-R^X2可选地取代的；-R⁸独立地是-H；-R⁹独立地是-H或-R^9A；-R^9A独立地是饱和的脂肪族C_1-4烷基；-R¹⁰独立地是-R^10A、-R^10B、-R^10C或-R^10D；-R^10A独立地是苯基或萘基，并且是用一个或多个取代基-R^X3可选地取代的；-R^10B独立地是C_5-10杂芳基，并且是用一个或多个取代基-R^X3可选地取代的；-R^10C独立地是饱和的C_3-7环烷基，并且是用一个或多个取代基-R^X2可选地取代的；-R^10D独立地是非芳香族C_3-10杂环基，并且是用一个或多个取代基-R^X2可选地取代的；或-R⁹和-R¹⁰，通过它们各自附连到其上的氮原子和碳原子结合在一起，形成非芳香族C_5-7杂环内酰胺环，该环是用一个或多个取代基-R^X2可选地取代的，或该环可选地稠合到用一个或多个取代基-R^X3可选地取代的苯环上；-R¹¹独立地是-H、-R^11A、或-R^11B；-R^11A独立地是-R^Z1、-R^Z2、-R^Z3、-R^Z4、-R^Z5、-L^Z-R^Z2、-L^Z-R^Z3、-L^Z-R^Z4、或-L^Z-R^Z5；-R^Z1独立地是饱和的脂肪族C_1-6烷基，并且是用一个或多个取代基-R^X1可选地取代的；每个-R^Z2独立地是饱和的C_3-7环烷基，并且是用一个或多个取代基-R^X2可选地取代的；每个-R^Z3独立地是-R^Z3A或-R^Z3B；每个-R^Z3A独立地是非芳香族C_3-7杂环基，并且是用一个或多个取代基-R^X2可选地取代的；每个-R^Z3B独立地是饱和的桥接C_5-10杂环基，并且是用一个或多个取代基-R^X2可选地取代的；每个-R^Z4独立地是苯基或萘基，并且是用一个或多个取代基-R^X3可选地取代的；每个-R^Z5独立地是C_5-10杂芳基，并且是用一个或多个取代基-R^X3可选地取代的；每个-L^Z-独立地是饱和的脂肪族C_1-4亚烷基；-R^11B独立地是-CR^J1R^J2-C(=O)-NR^J3R^J4；-R^J1独立地是-H或饱和的脂肪族C_1-4烷基；-R^J2独立地是-H或饱和的脂肪族C_1-4烷基；-R^J3独立地是-H、饱和的脂肪族C_1-4烷基、苯基、或苄基；-R^J4独立地是-H、饱和的脂肪族C_1-4烷基、苯基、或苄基；或-NR^J3R^J4独立地是C_3-10杂环基团，并且是用一个或多个取代基-R^X2可选地取代的；-R¹²独立地是-H或-R^12A；-R^12A独立地是饱和的脂肪族C_1-4烷基；其中每个-R^X1独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I、苯基、-CF₃、-OH、-OR^S、-OCF₃、-NH₂、-NHR^S、-NR^S₂、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-(C_1-4烷基)-哌嗪基、-NHC(=O)R^S、-NR^SC(=O)R^S、-C(=O)R^S、-C(=O)OH、-C(=O)OR^S、-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^S、-C(=O)NR^S₂，-C(=O)-吡咯烷基、-C(=O)-哌啶基、-C(=O)-吗啉基、-C(=O)-哌嗪基、-C(=O)-{N-(C_1-4烷基)哌嗪基}-、-SR^S、-S(=O)R^S、以及-S(=O)₂R^S；其中每个-R^S独立地是饱和的脂肪族C_1-6烷基、苯基、或-CH₂-苯基；其中每个苯基是用选自-F、-Cl、-Br、-I、-R^SS、-CF₃、-OH、-OR^SS、或-OCF₃的一个或多个基团可选地取代的，其中每个-R^SS独立地是饱和的脂肪族C_1-4烷基；并且其中每个-R^X2独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I、-R^T、苯基、-OH、-OR^T、-C(=O)R^T、-NH₂、-NHR^T、-NR^T₂、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-(C_1-4烷基)哌嗪基、-NHC(=O)R^T、以及-NR^TC(=O)R^T；其中每个-R^T独立地是饱和的脂肪族C_1-6烷基、苯基、或-CH₂-苯基；其中每个苯基是用选自-F、-Cl、-Br、-I、-R^TT、-CF₃、-OH、-OR^TT、或-OCF₃的一个或多个基团可选地取代的，其中每个-R^TT独立地是饱和的脂肪族C_1-4烷基；并且其中每个-R^X3独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I，-R^V，-CH=CH₂、-C≡CH、环丙基，-CF₃、-CHF₂、-OCF₃、-OCHF₂，-CN，-NO₂，-OH、-OR^V，-L^V-OH、-L^V-OR^V，-O-L^V-OH、-O-L^V-OR^V，-NH₂、-NHR^V、-NR^V₂，吡咯烷基、哌啶基、吗啉基，哌嗪基、N-(C_1-4烷基)-哌嗪基，-L^V-NH₂、-L^V-NHR^V、-L^V-NR^V₂，-L^V-吡咯烷基、-L^V-哌啶基、-L^V-吗啉基，-L^V-哌嗪基、-L^V-{N-(C_1-4烷基)-哌嗪基}，-^LV-咪唑-2-基、-L^V-{N-(C_1-4烷基)-咪唑-2-基}，-O-L^V-NH₂、-O-L^V-NHR^V、-O-L^V-NR^V₂，-O-L^V-吡咯烷基、-O-L^V-哌啶基、-O-L^V-吗啉基，-O-L^V-哌嗪基、-O-L^V-{N-(C_1-4烷基)-哌嗪基}，-O-L^V-咪唑-2-基、-O-L^V-{N-(C_1-4烷基)-咪唑-2-基}，-NHC(=O)R^V、-NR^VC(=O)R^V，-C(=O)R^V，-C(=O)OH、-C(=O)OR^V，-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^V、-C(=O)NR^V₂，-C(=O)-吡咯烷基、-C(=O)-哌啶基、-C(=O)-吗啉基，-C(=O)-哌嗪基、-C(=O)-{N-(C_1-4烷基)-哌嗪基}-，-NHC(=O)NH₂、-NHC(=O)NHR^V、-NHC(=O)NR^V₂，-NHC(=O)-吡咯烷基、-NHC(=O)-哌啶基、-NHC(=O)-吗啉基，-NHC(=O)-哌嗪基、-NHC(=O)-{N-(C_1-4烷基)-哌嗪基}-，-S(=O)₂R^V，-S(=O)₂NH₂、-S(=O)₂NHR^V、-S(=O)₂NR^V₂，以及=O；其中每个-L^V-独立地是饱和的脂肪族C_1-4亚烷基；其中每个-R^V独立地是饱和的脂肪族C_1-6烷基、苯基、-CH₂-苯基、C_5-6杂芳基、或-CH₂-C_5-6杂芳基；其中每个苯基是用选自-F、-Cl、-Br、-I、-R^W、-CF₃、-OH、-OR^W、或-OCF₃的一个或多个基团可选地取代的；其中每个C_5-6杂芳基是用选自-F、-Cl、-Br、-I、-R^W、-CF₃、-OH、-OR^W、或-OCF₃的一个或多个基团可选地取代的；其中每个-R^W独立地是饱和的脂肪族C_1-4烷基；并且另外地，两个邻近基团-R^X3可以一起形成-OCH₂O-、-OCH₂CH₂O-、-CH₂OCH₂-或-OCH₂CH₂-；并且另外地，两个邻近基团-R^X3可以与它们附连到其上的环原子一起形成C_5-7碳环或C_5-7杂环。