CRTH2调节剂

摘要

本发明揭示CRTH2调节剂，尤其CRTH2拮抗剂，其适用于治疗各种病症，包括哮喘及呼吸病症。该等化合物属于式I所述之类别：

主权项

1.一种具有式I之化合物，或其医药学上可接受之盐：其限制条件为具有式I之化合物不为选自以下之化合物：5-[[6-甲氧基-3-(4-甲氧苄酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]甲基]-α，α-二甲基-2H-四唑-2-乙酸[C A S注册号1097838-63-5]、5-[[5-(苄酰胺基)-2-噻唑基]硫基]-2H-四唑-2-乙酸[CAS注册号1099441-56-1]、2-丁基-1-[[4-[(2-羧基苄酰基)胺基]苯基]甲基]-5-氯-1H-咪唑-4-乙酸[CAS注册号114798-40-2]及2-丁基-1-[[4-[(2-羧基苄酰基)胺基]苯基]甲基]-5-氯-1H-咪唑-4-乙酸[CAS注册号114773-45-4]，或其医药学上可接受之盐；其中：环A为选自以下之单环或双环：6至10员芳基、5至10员杂芳基、C_3-10环脂族及4至10员杂环；其中该杂芳基或杂环含有0至3个独立地选自N、O及S之环杂原子；环B为选自苯基及5至6员杂芳基之单环，其中该杂芳基含有多至三个独立地选自N、O及S之环杂原子；环D为5员杂芳基；其中x¹系选自N及C；x²系选自N及C-R²；x³系选自N及C；x⁴系选自N及C-R⁴；及x⁵系选自N及C-R⁵；其限制条件为x¹或x³之至少一者为N，但不同时为N；R²系选自-H、卤素、-NO₂、-CN、C_1-6脂族基、C_1-6烷氧基及环丙基环，其中R²独立地经0至3个R^A取代；其中各R^A独立地选自卤素、-OH、C_1-2烷氧基及C_1-2卤烷氧基；R⁴系选自卤素、-NO₂、-CN、-R⁶、-OR⁶、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁶、-N(R⁶)₂、-S(O)_pR⁶、-S(O)₂N(R⁶)₂、-NR⁶S(O)₂R⁶、-C(O)N(R⁶)₂及-NR⁶C(O)R⁶；R⁵系选自卤素、-NO₂、-CN、-R⁶、-OR⁶、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁶、-N(R⁶)₂、-S(O)_pR⁶、-S(O)₂N(R⁶)₂、-NR⁶S(O)₂R⁶、-C(O)N(R⁶)₂及-NR⁶C(O)R⁶；p为选自0、1及2之整数；各R⁶独立地选自-H、C_1-6脂族基及单环或双环；其中该环系选自6至10员芳基、5至10员杂芳基、C_3-10环脂族及4至10员杂环；其中当R⁶为C_1-6脂族基时，其独立地经0至6个R⁷取代，当R⁶为非芳族环或杂芳基时，其独立地经0至6个R⁸取代，及当R⁶为芳基时，其独立地经0至6个R^8′取代；各R⁷独立地选自卤素、-CN、侧氧基(oxo)、-OR⁹、-R¹⁰、-C(O)R⁹、-C(O)OR⁹、-S(O)_mR⁹、-N(R⁹)₂、-S(O)₂N(R⁹)₂、-NR⁹S(O)₂R⁹、-C(O)N(R⁹)₂及-NR⁹C(O)R⁹；各R⁸独立地选自卤素、-CN、-NO₂、侧氧基、C_1-6脂族基、-R¹⁰、-C(O)R⁹、-C(O)OR⁹、-OR⁹、-S(O)_mR⁹、-N(R⁹)₂、-S(O)₂N(R⁹)₂、-NR⁹S(O)₂R⁹、-C(O)N(R⁹)₂及-NR⁹C(O)R⁹；各R^8′独立地选自卤素、-CN、-NO₂、C_1-6脂族基、-R¹⁰、-C(O)R⁹、-C(O)OR⁹、-OR⁹、-S(O)_mR⁹、-N(R⁹)₂、-S(O)₂N(R⁹)₂、-NR⁹S(O)₂R⁹、-C(O)N(R⁹)₂及-NR⁹C(O)R⁹；各R⁹独立地选自氢、C_1-6脂族基及单环或双环，其中该环系选自6至10员芳基、5至10员杂芳基、C_3-10环脂族及4至10员杂环；其中当R⁹为C_1-6脂族基时，其独立地经0至6个R¹¹取代，及当R⁹为环时，其独立地经0至3个R¹²取代；各R¹⁰为独立地选自6至10员芳基、5至10员杂芳基、C_3-10环脂族及4至10员杂环之单环或双环，及各R¹⁰独立地经0至3个R¹²取代；各R¹¹独立地选自卤素、-CN、-OH、C_1-4烷氧基及C_1-4卤烷氧基；各R¹²独立地选自卤素、-CN、-OH、C_1-4烷基、C_1-4卤烷基、C_1-4烷氧基及C_1-4卤烷氧基；R¹³系选自-H、C_1-6脂族基及单环或双环；其中该环系选自6至10员芳基、5至10员杂芳基、C_3-10环脂族及4至10员杂环；其中当R¹³为C_1-6脂族基时，其独立地经0至6个R¹⁴取代；当R¹³为非芳族环或杂芳基时，其独立地经0至6个R¹⁵取代；及当R¹³为芳基时，其独立地经0至6个R^15′取代；各R¹⁴独立地选自卤素、-CN、侧氧基、-OR⁹、-R¹⁰、-C(O)R⁹、-C(O)OR⁹、-S(O)_mR⁹、-N(R⁹)₂、-S(O)₂N(R⁹)₂、-NR⁹S(O)₂R⁹、-C(O)N(R⁹)₂及-NR⁹C(O)R⁹；各R¹⁵独立地选自卤素、-CN、-NO₂、侧氧基、C_1-6脂族基、-R¹⁰、-C(O)R⁹、-C(O)OR⁹、-OR⁹、-S(O)_mR⁹、-N(R⁹)₂、-S(O)₂N(R⁹)₂、-NR⁹S(O)₂R⁹、-C(O)N(R⁹)₂及-NR⁹C(O)R⁹；及各R^15′独立地选自卤素、-CN、-NO₂、C_1-6脂族基、-R¹⁰、-C(O)R⁹、-C(O)OR⁹、-OR⁹、-S(O)_mR⁹、-N(R⁹)₂、-S(O)₂N(R⁹)₂、-NR⁹S(O)₂R⁹、-C(O)N(R⁹)₂及-NR⁹C(O)R⁹；R¹⁶及R¹⁷各独立地选自-H、氘、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基及卤素，或替代地，R¹⁶及R¹⁷独立地选自C_1-6烷基及C_1-6卤烷基，及R¹⁶及R¹⁷连同其所连接之原子一起形成环丙基环或卤环丙基环；L为选自亚甲基、-C(O)-、-O-、-S(O)_m-及-NR¹-之连接基团；其中当L为亚甲基时，其独立地经0至2个R¹⁸取代；m为0、1或2；R¹系选自-H、C_1-6脂族基、C_3-6环脂族、-CO(C_1-6脂族)、-CO(C_3-6环脂族)、-CO-(苯基)、苄基及-CO-(苄基)；其中当R¹系选自C_1-6脂族基、-CO-(苯基)、苄基及-CO-(苄基)时，其独立地经0至3个R^B取代；其中各R^B独立地选自卤素、C_1-2烷基及C_1-2烷氧基；各R¹⁸独立地选自卤素、-CN、C_1-6脂族基、C_1-6卤脂族基及C_3-6环脂族；或替代地，各R¹⁸独立地选自C_1-6脂族基及C_1-6卤脂族基，及两个R¹⁸基团连同其所连接之原子一起形成环丙基环或卤环丙基环；o为选自0、1及2之整数；各J^B独立地选自卤素、-NO₂、-CN、-R¹⁹、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-OH、-SH、-NH₂、-C(O)R¹⁹、-C(O)OR¹⁹、-C(O)N(R²⁰)R¹⁹、-N(R²⁰)C(O)R¹⁹、-OR¹⁹、-SR¹⁹及-NR¹⁹R²⁰；或替代地，两个J^B基团连接至两个邻近环B原子，与该等环原子一起形成5至6员杂环或5至6员杂芳基，该等环各独立地经0至2个R^E取代，其中各R^E独立地选自卤素、C_1-2烷基、C_1-2烷氧基、-CN及-OH；各R²⁰独立地选自-H及C_1-6脂族基；各R¹⁹独立地选自C_1-6脂族基、C_3-6环脂族、苯基、苄基、4至6员杂环及5至6员杂芳基；其中当R¹⁹为C_1-6脂族基时，其独立地经0至3个R^C取代，其中各R^C独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH₂、C_3-4环烷基、C_3-4卤环烷基、-O(C_1-4烷基)、-O(C_3-4环烷基)、-O(C_3-4卤环烷基)、-O(C_1-4卤烷基)、-NH(C_1-4烷基)、-N(C_1-4烷基)₂及-NR^V；其中-NR^V为含有一个环N原子连接至J^B之4至6员杂环，且其中该杂环含有另外0至2个选自O及N之环杂原子；当R¹⁹为杂环或杂芳基时，其含有1至3个独立地选自N、O及S之环杂原子；当R¹⁹为苯基时，其独立地经0至3个R^D取代，其中各R^D独立地选自卤素、C_1-4脂族基、-CN、-OH、-NH₂、-O(C_1-4烷基)、-NH(C_1-4烷基)及-N(C_1-4烷基)₂；及当R¹⁹为非芳族环或杂芳基时，其独立地经0至3个R^D′取代，其中各R^D′独立地选自卤素、侧氧基、C_1-4脂族基、-CN、-OH、-NH₂、-O(C_1-4烷基)、-NH(C_1-4烷基)及-N(C_1-4烷基)₂；L′为选自-Y-SO₂-、-NR²¹SO₂-、-SO₂NR²¹-、-Y-C(O)-、-NR²¹C(O)-及-C(O)NR²¹-之连接基团；其中Y系选自单键、直链C_1-2伸烷基连接基团及分支链C₂伸烷基连接基团，其中C_1-2伸烷基连接基团独立地经0至3个卤素原子取代；R²¹系选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基及C_3-6环烷基环；n为选自0、1、2及3之整数；各J^A独立地选自卤素、-NO₂、-CN、-R²²、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-OH、-SH及-NH₂、-C(O)R²²、-C(O)OR²²、-C(O)N(R²³)R²²、-N(R²³)C(O)R²²、-OR²²、-SR²²及-NR²²R²³；各R²³独立地选自-H及C_1-6脂族基；各R²²独立地选自C_1-6脂族基、C_3-6环脂族环、苯基、苄基、4至6员杂环及5至6员杂芳基；其中当R²²为C_1-6脂族基时，其独立地经0至3个R^F取代，其中各R^F独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH₂、C_3-4环烷基、C_3-4卤环烷基、-O(C_1-4烷基)、-O(C_3-4环烷基)、-O(C_3-4卤环烷基)、-O(C_1-4卤烷基)、-NH(C_1-4烷基)、-N(C_1-4烷基)₂及-NR^V；其中-NR^V为含有一个环N原子连接至J^B之4至6员杂环，且其中该杂环含有另外0至2个选自O及N之环杂原子；当R²²为杂环或杂芳基时，该环含有1至3个独立地选自N、O及S之环杂原子；当R²²为非芳族环或5至6员杂芳基时，其独立地经0至3个R^G取代，其中各R^G独立地选自卤素、侧氧基、C_1-4脂族基、-CN、-OH、-NH₂、-O(C_1-4烷基)、-NH(C_1-4烷基)及-N(C_1-4烷基)₂；及当R²²为苯基时，其独立地经0至3个R^G′取代，其中各R^G′独立地选自卤素、C_1-4脂族基、-CN、-OH、-NH₂、-O(C_1-4烷基)、-NH(C_1-4烷基)及-N(C_1-4烷基)₂。