抑制丙肝病毒的稠环杂环类化合物、其中间体及其应用

摘要

本发明公开了一种如式Ia或Ib所示的稠环杂环类化合物，或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐或它们的混合物。本发明还公开了包含Ia或Ib的药物组合物，其应用，以及中间体化合物。本发明的稠环杂环类化合物可有效抑制丙型肝炎病毒蛋白酶，治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染。

主权项

1.一种如式Ia或Ib所示的稠环杂环类化合物，或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐或它们的混合物；其中，n＝0、1或2；p＝0、1或2；q＝0、1或2；r＝0、1、2或3；为单键或双键；为单键时，D、E、E¹和G各自独立地为氧、硫、-NRa-、或-CRbRc-；R¹⁰为氢、卤素、氧、羟基、腈基、三氟甲基、C₁-C₂₀烷基、C₃-C₂₀环烷基、C₁-C₂₀烷氧基、C₁-C₂₀烷硫基、C₁-C₂₀烷氧基-羰基、C₁-C₂₀烷氨基-羰基、C₁-C₂₀烷基-羰基氨基、C₆-C₂₀芳基、C₆-C₂₀芳氧基、C₆-C₂₀芳氧基-羰基或C₂-C₂₀杂环基；为双键时，D、E、E¹和G各自独立地为氮、或-CRb-；R¹⁰为氧或硫；Ra为氢、C₁-C₂₀烷基、C₃-C₂₀环烷基、C₆-C₂₀芳基、C₂-C₂₀杂环芳基、C₁-C₂₀烷氧基-羰基、C₆-C₂₀芳氧基-羰基、C₂-C₂₀杂环氧基-羰基、C₁-C₂₀烷基-氨基羰基、C₁-C₂₀烷基氨基磺酰基、C₂-C₂₀杂环氨基磺酰基、或C₆-C₂₀芳氨基磺酰基； Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C₁-C₂₀烷基、C₃-C₂₀环烷基、C₆-C₂₀芳基、C₁-C₂₀烷氧基、C₁-C₂₀烷硫基、C₁-C₂₀烷氧基-羰基、C₆-C₂₀芳氧基、C₆-C₂₀芳氧基-羰基、C₂-C₂₀杂环氧基-羰基、C₂-C₂₀杂环芳基、C₁-C₂₀烷基氨基、C₂-C₂₀杂环氨基、C₆-C₂₀芳基氨基、C₁-C₂₀烷基-氨基羰基、C₁-C₂₀烷基-羰基氨基、C₁-C₂₀烷基磺酰胺基、C₂-C₂₀杂环磺酰胺基、C₆-C₂₀芳基磺酰胺基、或C₁-C₂₀烷基氨基磺酰胺基；r＝0时，E不存在，D和E¹直接连接；U为羰基、-SO-、-SO₂-、-P(O)(ORd)-或-B(ORe)-；其中，Rd和Re各自独立地为氢、C₁-C₂₀烷基、C₃-C₂₀环烷基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基、C₃-C₂₀杂环芳基；V为羰基或-SO₂-；W为氧或硫；X为氧、硫、氮或-NRa-；其中，Ra的定义与上述D、E、E¹和G中的Ra相同；Y为氮或CH；Z为氢、羟基、氨基、C₁-C₂₀烷基、C₃-C₂₀环烷基、C₁-C₂₀烷氧基、C₃-C₂₀环烷氧基、C₁-C₂₀烷基氨基、C₃-C₂₀环烷基氨基、C₂-C₂₀杂环氨基、C₁-C₂₀烷氧基-羰基、C₃-C₂₀环烷氧基-羰基、C₁-C₂₀烷基氨基-羰基、C₃-C₂₀环烷基氨基-羰基、C₂-C₂₀杂环氨基-羰基、C₆-C₂₀芳基、C₆-C₂₀芳氨基、C₃-C₂₀杂环芳氨基、C₁-C₂₀烷基磺酰胺基、C₃-C₂₀环烷基磺酰胺基、C₆-C₂₀芳基磺酰胺基、C₁-C₂₀烷氧基磺酰胺基、C₃-C₂₀环烷氧基磺酰胺基、C₆-C₂₀芳氧基磺酰胺基、C₁-C₂₀烷氨基磺酰胺基、C₃-C₂₀环烷氨基磺酰胺基、C₆-C₂₀芳氨基磺酰胺基、脲基、C₁-C₂₀烷基-脲基、或C₁-C₂₀烷基-硫脲基；R¹、R²、R³和R⁴各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C₁-C₂₀烷基、C₃-C₂₀环烷基、C₁-C₂₀烷氧基、C₁-C₂₀烷基氨基、C₂-C₂₀杂环氨基、C₆-C₂₀芳基、C₆-C₂₀芳基氨基、C₁-C₂₀烷基磺酰胺基、C₂-C₂₀杂环磺酰胺基、 C₆-C₂₀芳基磺酰胺基、或C₁-C₂₀烷基氨基磺酰胺基；R⁵和R⁶各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、氨基、C₁-C₂₀烷基、C₃-C₂₀环烷基、C₁-C₂₀烷氧基、C₁-C₂₀烷基氨基、C₂-C₂₀杂环氨基、C₆-C₂₀芳基、C₆-C₂₀芳基氨基、C₁-C₂₀烷氧基-羰基氨基、C₁-C₂₀烷基-氨基羰基氨基、C₁-C₂₀烷基磺酰胺基、C₂-C₂₀杂环磺酰胺基、C₆-C₂₀芳基磺酰胺基、或C₁-C₂₀烷基氨基磺酰胺基；其中，R⁵与R⁶之间可以相互连接成环状结构；R⁷、R⁸和R⁹各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C₁-C₂₀烷基、C₁-C₂₀烷氧基、C₁-C₂₀烷硫基、C₁-C₂₀烷氧基-羰基、C₁-C₂₀烷基-氨基羰基、C₁-C₂₀烷基-羰基氨基、C₂-C₂₀杂环基氧基-羰基、C₆-C₂₀芳基、C₆-C₂₀芳氧基、C₆-C₂₀芳氧基-羰基或C₂-C₂₀杂环基；R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为氢、C₁-C₂₀烷基、C₃-C₂₀环烷基、C₆-C₂₀芳基、C₂-C₂₀杂环芳基、C₁-C₂₀烷氧基-羰基、C₆-C₂₀芳氧基-羰基、C₂-C₂₀杂环氧基-羰基、C₁-C₂₀烷基-氨基羰基、C₁-C₂₀烷基氨基磺酰基、C₂-C₂₀杂环氨基磺酰基、或C₆-C₂₀芳氨基磺酰基。