| 摘要 |
Un procedimiento para preparar racemato de [2S*[R*[R*[R*]]]] y [2R*[S*[S*[S*]]]]-(±)-α,α'-[iminobis(metilen)]bis[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano-2-metanol] y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, comprendiendo el procedimiento: (a) proporcionar un compuesto de fórmula (IX) un compuesto de fórmula (IX') que es una forma semicetal cíclica del compuesto de fórmula (IX) o una mezcla de los mismos, en el cual el compuesto de fórmula (IX) y el compuesto de fórmula (IX') son mezclas de diastereómeros, en las cuales PG es hidrógeno o un grupo protector de 10 amina, en el cual el grupo protector de amina es al menos uno de un grupo alilo o un grupo arilalquilo C1; (b) separar los diastereómeros del compuesto de fórmula (IX) o del compuesto de fórmula (IX'), obteniendo diastereómeros sustancialmente puros de fórmula (IX) o fórmula (IX') que presentan al menos un 50% de configuración RSS/SRR o RRS/SSR en una etapa de epimerización-cristalización simultánea, en el cual la etapa de epimerización-cristalización comprende: (1) epimerizar una configuración RSR/SRS del compuesto de fórmula (IX) o (IX'), dando una mezcla de configuración RSS/SRR y configuración RSR/SRS de diastereómeros de fórmula (IX) o fórmula (IX') o epimerizar una configuración RRR/SSS del compuesto de fórmula (IX) o (IX'), dando una mezcla de configuración RRS/SSR y de configuración RRR/SSS de diastereómeros de fórmula (IX) o fórmula (IX'), a condición de que dicha epimerización se realice en presencia de una base y un disolvente orgánico, en el cual la mezcla se enfría opcionalmente utilizando un gradiente de temperatura y en el cual la configuración RSS/SRR o la configuración RRS/SSR de la mezcla se obtienen en un exceso de al menos dos veces respecto a la configuración RSR/SRS y la configuración RRR/SSS; y (2) cristalizar diastereómeros sustancialmente puros de fórmula (IX) o fórmula (IX') que presentan la configuración RSS/SRR o la configuración RRS/SSR en un exceso de al menos dos veces respecto a la configuración RSR/SRS y la configuración RRR/SSS; separar la mezcla mediante cristalización fraccionada opcionalmente después de la formación 30 de sal o después de la derivatización, obteniendo diastereómeros sustancialmente puros de fórmula (IX) o fórmula (IX') que presenten la configuración RSS/SRR o la configuración RRS/SSR.
|
